- 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
- 【產(chǎn)品名稱】更昔洛韋氯化鈉注射液
- 【商品名/商標(biāo)】
迪都
- 【規(guī)格】100ml:0.05g:0.9g
- 【主要成份】更昔洛韋。250ml:更昔洛韋0.25g與氯化鈉2.25g。
- 【性狀】本品為無色澄明液體。
- 【功能主治/適應(yīng)癥】
本品僅用于：1、預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒病風(fēng)險的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病。2、治療免疫功能缺陷者（包括愛滋病患者）發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
- 【用法用量】（一）對于腎功能正常者:1、治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量:1）初始劑量:5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用14-21天。2）維持劑量:5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。2、預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病:1）初始劑量:5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7-14天。2）維持劑量:5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。其余詳見紙質(zhì)說明書。
- 【不良反應(yīng)】據(jù)資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下:1、AIDS患者:3個對照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射制劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。其余詳見紙質(zhì)說明書。
- 【禁忌】對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】1、一般情況：在本品的臨床研究中，最大的單次劑量為6mg/kg靜脈滴注持續(xù)1小時。加大劑量可增加毒性，加快注射速度很可能也會造成毒性增加。使用本品需伴隨足夠的水化。本品可在注射部位出現(xiàn)靜脈炎和/或疼痛，在使用本品時必須特別小心，需選擇有足夠血流的靜脈，以使藥物迅速稀釋和分布。由于更昔洛韋經(jīng)腎臟排泄，正常的清除依靠足夠的腎功能。如果腎功能不全，需對本品進(jìn)行劑量調(diào)整。這種調(diào)整需在測定或預(yù)計(jì)肌苷清除率基礎(chǔ)上進(jìn)行。2、給患者的信息：所有患者需被告之更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥），貧血和血小板減少癥，必要時需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌苷水平有關(guān)。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋需被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受疊氮胸苷（zidovudine,Retrovir）治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和疊氮胸苷在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)。AIDS患者可能正在接受didanosine(Videx)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和didanosine可引起血清didanosine濃度更顯著提高。HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受CYTOVENE-IV或CYTOVENE治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。器官移植受體：應(yīng)警告器官移植受體，在對照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)胞霉素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。3、實(shí)驗(yàn)室檢查：由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個/μL者。在評價CYTOVENE-IV和CYTOVENE的試驗(yàn)中均可觀察到血清肌苷水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌苷和肌苷清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。用前請?jiān)敿?xì)閱讀本品說明書。
- 【藥物相互作用】1、藥物相互作用：Didanosine：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時或同時服用didanosine，穩(wěn)態(tài)didanosineAUC0-12增加111±114%（范圍：10%至493%）（n=12例患者，23次觀察）。當(dāng)在服用更昔洛韋口服制劑前2小時服用didanosine時，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%（范圍-44%至5%），但兩藥同時使用更昔洛韋的AUC不受影響（n=12）。兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈初始劑量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時1次）與didanosine200mg口服，每12小時1次聯(lián)合使用，穩(wěn)態(tài)didanosineAUC0-12增加70±40%（范圍：3%至121%，n=11），Cmax增加49±48%（范圍：-28%至125%）。在另一試驗(yàn)中，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈維持量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每24小時1次）與didanosine200mg口服，每12小時聯(lián)合使用，在didanosine的第一個劑量間隔，didanosine的AUC0-12增加50±26%（范圍：22%至110%，n=11），Cmax增加36±36%（范圍：-27%至94%）。在不與更昔洛韋聯(lián)合使用時劑量間隔，didanosine的血漿濃度（AUC12-24）不變。更昔洛韋的藥代動力學(xué)參數(shù)不受didanosine影響。各試驗(yàn)中兩藥的腎清除率均無顯著改變。疊氮胸苷：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時1次，合并疊氮胸苷100mg，每4小時1次時，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25%（范圍：-52%至23%）（n=12）。更昔洛韋存在時，疊氮胸苷穩(wěn)態(tài)AUC0-4增加19±27%（范圍：-11%至74%）。由于疊氮胸苷和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。丙磺舒：當(dāng)更昔洛韋口服劑劑量為1000mg每8小時1次，合并丙磺舒500mg，每6小時1次時，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91%（范圍：-14%至299%）（n=10）。更昔洛韋的腎清除率降低22±20%（范圍：-54%至-4%），這種相互作用與競爭腎小管分泌有關(guān)。Imipenem-cilastatin：同時接受更昔洛韋和Imipenem-cilastatin的患者有出現(xiàn)無顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報道，故除非潛在獲益超過風(fēng)險，這些藥物不可同時使用。其他藥物：抑制快速成分裂細(xì)胞群，如骨髓，精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，長春新堿，長春堿，阿霉素，二性霉素B，甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風(fēng)險時與更昔洛韋同時使用。沒有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環(huán)胞霉素或二性霉素B等已知潛在腎毒性的藥物同時作用可增加血清肌苷水平。在一項(xiàng)回顧性分析中，91例異位肝移植患者接受更昔洛韋（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時1次）和口服環(huán)胞霉素（治療劑量），沒有觀察到對環(huán)胞霉素全血濃度的影響。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照的研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品，則應(yīng)在治療時停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最小的安全間隔尚未知。
- 【老年患者用藥】本品在老年患者的藥代動力學(xué)資料尚未確立。由于老年個體通常腎小球?yàn)V過率降低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲以上患者，以確定他們的反應(yīng)是否與年輕個體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能減低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開始。
- 【兒童用藥】本品對兒科患者的療效和安全性尚未確立。由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅有在仔細(xì)評價且僅在潛在的獲益超過風(fēng)險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報道的兒童不良事件譜與成人報道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報告的不良事件。
- 【藥理毒理】藥理作用：本品為一種2'-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被CMV編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認(rèn)為能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；和2）共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長的終止。臨床已證實(shí)，本品對巨細(xì)胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。毒理作用：遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50-500g/ml和250-2000g/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng)）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000g/ml的濃度下，無致突變作用。生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當(dāng)于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。更昔洛韋在人用的推薦劑量水平，可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的充分的、嚴(yán)格對照的研究，故只有在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害時，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況尚不清楚。但是，由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸，所以應(yīng)當(dāng)考慮哺乳婦女在接受治療時停止授乳。致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計(jì)算，分別約相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對人體有潛在的致癌作用。
- 【藥物過量】靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對于用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。
- 【藥代動力學(xué)】1、我國目前尚缺乏更昔洛韋氯化鈉注射液的詳細(xì)藥代動力學(xué)研究資料。2、Physician'sDeskReference(54版)介紹的更昔洛韋的藥代動力學(xué)研究資料如下：吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對生物利用大約為5%（n=6），進(jìn)食后為6%至9%（n=32）。當(dāng)進(jìn)餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）和15.4±4.3μg·h/mL，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/mL(n=16)。在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時末，總AUC范圍在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg·h/mL(n=16)之間，Cmax范圍在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/mL(n=16)。食物效應(yīng)：20例HIV陽性個體每8小時服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602卡路里和46.5%脂肪的食物，穩(wěn)定AUC提高22±22%（范圍：-6%至68%），且血清峰濃度時間（Tmax）顯著延長，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時，Cmax的增加（0.85±0.25比0.96±0.27μg/mL）(n=20)。分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg(n=98)。對更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55到128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時或12小時接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時測得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/mL，代表相應(yīng)血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/mL下，血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。代謝：單次口服14C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄（n=4）。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1%至2%。清除：當(dāng)靜脈用藥時，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線形藥代動力學(xué)變化，口服時，至日總劑量4g/日呈線形動力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球?yàn)V過和主動的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%（n=4）以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80mL/min/kg(n=98),而腎臟清除率為3.20±0.80mL/分/kg（n=47），為全身清除率的91±11%（n=47）?？诜袈屙f后，在24小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟清除率為3.1±1.2mL/min/kg（n=22）。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時（n=98），口服給藥后為4.8±0.9小時（n=39）。特殊人群：腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑，劑量范圍在1.25至5.0mg/kg，進(jìn)行藥代動力學(xué)評價。預(yù)計(jì)肌苷清除率（mL/min） n 劑量 清除率（mL/min）均值±標(biāo)準(zhǔn)差 半衰期（小時）均值±標(biāo)準(zhǔn)差50-79 4 3.2-5mg/kg 128±63 4.6±1.425-49 3 3-5mg/kg 57±8 4.4±0.4＜25 2 1.25-5mg/kg 30±13 10.7±5.744例實(shí)體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評價更昔洛韋藥代動力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降（按肌苷清除率表達(dá)），出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUCO-24h增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。種族和性別：研究藥物對不同種族和性別的效果，受試個體接受1000mg，每8小時一次的治療方案。雖然黑種人（16%）和西班牙裔（20%）患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢。由于女性患者（12%）數(shù)量少，無法對性別差異作出肯定結(jié)論；但是，未察到男性和女性之間的差異。兒童：對27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13)，藥代動力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/mL,全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27mL/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時（調(diào)和均值）。另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動力學(xué)研究。在單次和多次（每12小時）靜脈給藥（5mg/kg）后，更昔洛韋的藥代動力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg,Cmax為7.9±3.9μg/mL，全身清除率為4.7±2.2mL/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。老年：目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動力學(xué)研究資料。
- 【貯藏】密封，置涼暗處保存。
- 【生產(chǎn)廠家】武漢華龍生物制藥有限公司
- 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20020294
- 【生產(chǎn)地址】湖北省武漢市東西湖區(qū)新華集華龍生物科技園
- 【藥品本位碼】86901940000092
粵公網(wǎng)安備 44190002000244號