甲苯磺酸利特昔替尼膠囊價格對比

產(chǎn)品名稱：甲苯磺酸利特昔替尼膠囊 (樂復諾/LITFULO)
包裝規(guī)格：50mg*30粒產(chǎn)品劑型：膠囊劑包裝單位：盒
批準文號：國藥準字HJ20230118 藥品本位碼：86978718001605
生產(chǎn)廠家：德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
商品條碼：本商品條碼暫未收錄，請聯(lián)系在線藥師提交條碼
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【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
【警示語】警告：嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件（MACE）和血栓形成?！た稍黾訉е伦≡夯蛩劳龅膰乐丶毦⒄婢?、病毒和機會性感染（包括結核病[TB]）的風險。如果發(fā)生嚴重感染，應中斷治療，直至感染得到控制。不應用于患有活動性結核病的患者。應在給藥前和給藥期間進行潛伏性結核病檢測，應在給藥前進行潛伏性結核病治療。給藥期間監(jiān)測所有患者是否存在活動性結核病，即使開始治療前的潛伏性結核病檢測結果為陰性（參見【注意事項】）?！ぴ陬愶L濕關節(jié)炎（RA）患者中，與TNF抑制劑相比，接受另一種Janus激酶(JAK)抑制劑的全因死亡率更高，包括心源性猝死。利特昔替尼尚未被批準用于RA患者（參見【注意事項】）。·接受利特昔替尼治療的患者中已報告惡性腫瘤（參見【注意事項】）。與TNF抑制劑相比，接受另一種JAK抑制劑的RA患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率更高（參見【注意事項】）?！づcTNF抑制劑相比，接受另一種JAK抑制劑的RA患者的MACE（定義為心源性死亡、心肌梗塞和卒中）發(fā)生率更高（參見【注意事項】）。·接受利特昔替尼治療的患者中已報告血栓形成。與TNF抑制劑相比，接受另一種JAK抑制劑的患者的肺栓塞、靜脈和動脈血栓形成發(fā)生率更高（參見【注意事項】）。
【產(chǎn)品名稱】甲苯磺酸利特昔替尼膠囊
【商品名/商標】
樂復諾/LITFULO
【規(guī)格】50mg*30粒
【主要成份】活性成份：甲苯磺酸利特昔替尼。化學名稱：1-{(2S,5R)-2-甲基-5-[（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶1-基}丙-2-烯-1-酮4-甲基苯-1-磺酸。輔料：微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、山崳酸甘油酯和羥丙甲纖維素空心膠囊。
【性狀】本品為3號不透明膠囊，內含白色或類白色粉末，黃色囊體上用黑色油墨徑向印有“RCB 50”字樣，藍色囊帽上用黑色油墨徑向印有“Pfizer”字樣。
【功能主治/適應癥】
利特昔替尼是一種激酶抑制劑，用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。使用限制：不建議與其他Janus激酶（JAK）抑制劑，生物免疫調節(jié)劑，環(huán)孢素或其他強效免疫抑制劑聯(lián)用。
【用法用量】治療開始前建議進行的評估和免疫接種：在開始利特昔替尼治療之前進行以下評估：?結核?。═B）感染評估：不建議在活動性TB患者中開始利特昔替尼治療。對于潛伏性TB患者或潛伏性TB檢測為陰性但具有TB高風險的患者，在開始利特昔替尼治療之前應進行針對潛伏性TB的預防性治療（參見【注意事項】）。?根據(jù)臨床指南進行病毒性肝炎篩查，不建議在乙型肝炎或丙型肝炎患者中開始利特昔替尼治療（參見【注意事項】）。?對于淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC）＜500/mm3或血小板計數(shù)＜100,000/mm3的患者，不應開始利特昔替尼治療（參見【注意事項】）。?根據(jù)現(xiàn)行免疫接種指南調整免疫接種計劃（參見【注意事項】）。推薦劑量：本品推薦劑量為50mg每日一次，口服，與食物同服或不同服均可（參見【臨床藥理】）。膠囊應整粒吞服。請勿壓碎、切開或咀嚼。如有漏服，應盡快補服該劑量，但與下一次服藥時間間隔不到8小時則不應服用漏服的劑量。此后，按常規(guī)計劃時間繼續(xù)用藥。肝功能損害：輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能損害患者無需調整劑量。不建議重度（ChildPughC級）肝功能損害患者使用利特昔替尼（參見【臨床藥理】）。暫停治療或終止治療：如果需要中斷治療，暫時中斷治療＜6周預計不會導致再生的頭皮毛發(fā)大量脫落。血液學檢查異常：如果血小板計數(shù)＜50,000/mm³，應停止治療。如果ALC＜500/mm³，應中斷治療，一旦ALC恢復到該值以上，可重新開始治療。建議在治療開始前和治療開始后4周進行ALC和血小板計數(shù)評估，之后按照常規(guī)患者管理（參見【注意事項】）。
【不良反應】以下有臨床意義的不良反應在說明書的其他部分進行描述：·嚴重感染（參見【注意事項】）·惡性腫瘤和淋巴增生性障礙（參見【注意事項】）·血栓栓塞事件（參見【注意事項】）·超敏反應（參見【注意事項】）·實驗室檢查異常（參見【注意事項】）臨床試驗經(jīng)驗：由于開展各個臨床試驗的條件差異很大，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接和其他藥物的臨床試驗中的不良反應率相比較，且未必反映實際應用中的不良反應率。三項隨機、安慰劑對照臨床試驗和一項長期試驗在12歲及以上斑禿（包括全禿和普禿）受試者中評估了利特昔替尼的安全性。共有1628例受試者接受利特昔替尼治療，共計暴露為2085患者年。共有1011例受試者暴露于利特昔替尼至少1年。在斑禿的安慰劑對照臨床試驗期間，共有668例受試者暴露于利特昔替尼，其中130例接受50mg每日一次，最長達24周。受試者的中位年齡為33歲，105例（11.9%）為12至＜18歲，22例（2.5%）為≥65歲。大多數(shù)受試者為白人（70.7%）和女性（63.6%）。表2列出了在治療組中發(fā)生率≥1%且高于安慰劑組發(fā)生率的不良反應。共有2例（1.5%)接受利特昔替尼50mg治療的受試者由于不良反應退出試驗。表格詳見紙質說明書。特定不良反應：對于本章節(jié)報告的所有不良反應，根據(jù)臨床試驗規(guī)模調整了暴露校正發(fā)生率。感染：在長達24周的安慰劑對照試驗中，安慰劑組66例受試者（80.35/100患者年）和利特昔替尼50mg組43例受試者（74.53/100患者年）報告了感染。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有645例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（50.71/100患者年）報告了感染。嚴重感染：在長達24周的安慰劑對照試驗中，所有利特昔替尼劑量組共有3例受試者報告了嚴重感染。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有12例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（0.66/100患者年）報告了嚴重感染。最常見的嚴重感染為闌尾炎、COVID-19感染（包括肺炎）和敗血癥。帶狀皰疹：在長達24周的安慰劑對照試驗中，所有利特昔替尼劑量組共有4例受試者報告了帶狀皰疹，安慰劑組有0例受試者報告了帶狀皰疹。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有21例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（1.17/100患者年）報告了帶狀皰疹。在安慰劑對照試驗中，接受更高劑量利特昔替尼治療的1例受試者（0.50/100患者年）報告了機會性感染多皮區(qū)帶狀皰疹，所有臨床試驗中有2例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（0.1/100患者年）報告了此事件。惡性腫瘤：在長達24周的安慰劑對照試驗中，利特昔替尼更高劑量組1例受試者（1.33/100患者年）報告了1起惡性腫瘤（乳腺癌）事件，安慰劑組受試者未報告惡性腫瘤。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有7例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（0.37/100患者年）報告了除非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）以外的惡性腫瘤。血栓栓塞事件：在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有1例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（0.06/100患者年）報告了肺栓塞（PE）。報告了1起視網(wǎng)膜動脈閉塞事件和1起急性心肌梗死。蕁麻疹：在長達24周的安慰劑對照試驗中，所有利特昔替尼劑量組共有28例受試者報告了蕁麻疹，安慰劑組有3例受試者報告了蕁麻疹。接受利特昔替尼50mg治療的受試者蕁麻疹發(fā)生率為8.23/100患者年，而接受安慰劑治療的受試者蕁麻疹發(fā)生率為4.03/100患者年。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者中有76例報告了蕁麻疹。在綜合安全性分析中，所有接受50mg或更高劑量利特昔替尼治療的受試者中，蕁麻疹的發(fā)生率為4.10/100患者年，初始事件發(fā)生的中位時間為8周，中位持續(xù)時間為7天。大多數(shù)病例的嚴重程度為輕度至中度。淋巴細胞計數(shù)降低：在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，1例接受利特昔替尼50mg劑量治療的受試者（＜0.1%）發(fā)生了經(jīng)確認的ALC＜500/mm3。在≥65歲的受試者中，年齡是ALC降低的一個風險因素。血小板計數(shù)降低：在長達24周的安慰劑對照試驗中，利特昔替尼治療與血小板計數(shù)降低有關。在開始治療4周內觀察到對血小板的最大影響，之后繼續(xù)治療，血小板計數(shù)穩(wěn)定保持在一個稍低水平。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，1例受試者（＜0.1%）發(fā)生了經(jīng)確認的血小板計數(shù)＜100,000/mm3。沒有受試者出現(xiàn)經(jīng)確認的血小板計數(shù)＜75,000/mm3。肌酸磷酸激酶（CPK）升高：在長達24周的安慰劑對照試驗中，利特昔替尼50mg組2例（1.5%）受試者和安慰劑組0例受試者報告了血CPK升高事件。肝酶升高：在長達24周的安慰劑對照試驗中，利特昔替治療組有受試者發(fā)生肝酶升高至≥3倍正常值上限（ULN）的事件（參見【注意事項】）。聽力事件：在研究中通過在指定時間點進行常規(guī)聽力檢查（包括純音測聽、語音測聽和聲導抗），對聽力狀態(tài)的潛在變化進行了評估。在長達24周的安慰劑對照試驗中，利特昔替尼組感音神經(jīng)性聽力下降的發(fā)生率不足1%（僅1例），安慰劑組發(fā)生率為0。在所有臨床試驗（包括長期試驗）中，有15例接受利特昔替尼50mg或更高劑量治療的受試者（0.85/100患者年）報告了符合感音神經(jīng)性聽力下降的事件。大多數(shù)聽力事件為輕度，未呈現(xiàn)劑量效應，且在未改變利特昔替尼治療的情況下恢復。無受試者發(fā)生中樞性聽力障礙。青少年中未報告符合感音神經(jīng)性聽力下降的事件。
【禁忌】已知對利特昔替尼或其任何輔料有超敏反應的患者禁用利特昔替尼（參見【注意事項】）。
【注意事項】嚴重感染：接受利特昔替尼治療的受試者曾報告過嚴重感染。最常見的嚴重感染是闌尾炎、COVID-19感染（包括肺炎）以及敗血癥（參見【不良反應】）。在機會性感染中，接受利特昔替尼治療的受試者報告了多皮區(qū)帶狀皰疹。避免在活動性、嚴重感染患者中使用利特昔替尼。在有下列情況的患者中開始利特昔替尼治療之前，應考慮治療的風險和獲益：·患有慢性或復發(fā)性感染·曾有TB接觸史·有嚴重感染或機會性感染史·曾在地方性TB或真菌病流行地區(qū)居住或旅游，或·患有可能使其易受感染的基礎病癥。利特昔替尼給藥期間及給藥后，應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染體征和癥狀。如果患者發(fā)生嚴重感染或機會性感染，應中斷利特昔替尼治療。如果患者在利特昔替尼治療期間新發(fā)感染，則應進行適合免疫功能受損患者的及時、全面和適當?shù)脑\斷性檢查，并進行適當?shù)目垢腥局委?，密切監(jiān)測患者病情。一旦感染得到控制，可繼續(xù)利特昔替尼治療。結核?。洪_始治療前應對患者進行結核?。═B）篩查。利特昔替尼不應用于患有活動性TB的患者。對于新診斷為潛伏性TB或有既往未經(jīng)治療的潛伏性TB患者，應在開始利特昔替尼治療前開始抗TB治療。潛伏性結核篩查為陰性的患者中，在具有高危因素的患者開始利特昔替尼治療前應首先考慮抗結核治療，并考慮在利特昔替尼治療期間篩查結核病高?；颊?。病毒再活化：臨床試驗中報告了病毒再活化，包括皰疹病毒再活化的病例（例如帶狀皰疹）（參見【不良反應】）。如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，應考慮中斷治療直至緩解。在開始利特昔替尼治療之前，應按照臨床指南的要求進行病毒性肝炎篩查。有HIV感染或者乙型或丙型肝炎感染證據(jù)的患者未參加臨床試驗。死亡：一項在50歲及以上且至少有一個心血管風險因素的類風濕關節(jié)炎（RA）患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究顯示，與TNF抑制劑相比，在接受該JAK抑制劑治療的患者中觀察到的全因死亡率更高（包括心源性猝死）。在開始或繼續(xù)利特昔替尼治療之前，應考慮個體患者的獲益與風險。惡性腫瘤和淋巴增生性障礙：在利特昔替尼的臨床試驗中觀察到惡性腫瘤，包括NMSC（參見【不良反應】）。一項在RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究顯示，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，在接受該JAK抑制劑治療的患者中觀察到的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率更高。與接受TNF抑制劑治療的患者相比，在接受該JAK抑制劑治療的患者中觀察到的淋巴瘤發(fā)生率更高。與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受JAK抑制劑治療的當前或既往吸煙者的肺癌發(fā)生率更高。在這項研究中，當前或既往吸煙者的所有惡性腫瘤風險均額外增加。對于患有某種已知惡性腫瘤的患者（已治愈的NMSC或宮頸癌除外），在開始或繼續(xù)利特昔替尼治療之前，應考慮治療的風險和獲益。建議對皮膚癌高?；颊叨ㄆ谶M行皮膚檢查。主要心血管不良事件（MACE）：一項在50歲及以上且至少有一個心血管風險因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究顯示，與使用TNF抑制劑治療的患者相比，在接受JAK抑制劑治療的患者中觀察到的主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率更高，其中主要心血管不良事件是指心源性死亡、非致命性心肌梗塞（MI）和非致命性卒中。當前或既往吸煙患者的風險額外增加。在開始或繼續(xù)利特昔替尼治療之前，應考慮個體患者的獲益與風險，特別是在當前或既往吸煙患者以及有其他心血管風險因素的患者中。應告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應對措施。如果患者發(fā)生心肌梗塞或卒中，則終止利特昔替尼治療。血栓栓塞事件：一例接受利特昔替尼的受試者報告了PE事件（參見【不良反應】）。在利特昔替尼更高劑量治療組中，1例受試者報告了視網(wǎng)膜動脈閉塞事件。一項在50歲及以上且至少有一個心血管風險因素的RA患者中使用另一種JAK抑制劑的大型、隨機、上市后安全性研究顯示，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，觀察到總體血栓形成、DVT和PE的發(fā)生率更高。對于已知有血栓栓塞風險因素的患者，應謹慎使用利特昔替尼。如果出現(xiàn)血栓形成或栓塞癥狀，患者應中斷利特昔替尼治療并立即接受評估和適當治療。在開始利特昔替尼治療之前，應考慮治療的風險和獲益。超敏反應：在臨床試驗中，接受利特昔替尼的受試者曾觀察到包括速發(fā)嚴重過敏反應、蕁麻疹和皮疹在內的嚴重反應。如果發(fā)生有臨床意義的超敏反應，應停用利特昔替尼并進行適當?shù)闹委煟▍⒁姟静涣挤磻浚Ｂ犃κ录涸诒雀袢L期毒性研究中觀察到利特昔替尼相關的軸突營養(yǎng)不良（參見【藥理毒理】），根據(jù)現(xiàn)有總體非臨床和臨床數(shù)據(jù)，認為犬中發(fā)生的軸突營養(yǎng)不良不會對接受利特昔替尼治療的患者造成風險。盡管臨床研究中未發(fā)生中樞性聽力障礙，但如果患者在用藥期間出現(xiàn)中樞性聽力障礙，在查明病因前，應停用利特昔替尼。實驗室檢查異常：利特昔替尼治療與淋巴細胞和血小板減少有關（參見【不良反應】）。在開始利特昔替尼治療之前，應檢測ALC和血小板計數(shù)（參見【用法用量】）。在開始利特昔替尼治療后，建議根據(jù)ALC和血小板計數(shù)情況暫停或終止治療（參見【用法用量】）。肝酶升高–與安慰劑組相比，利特昔替尼治療組的肝酶升高發(fā)生率更高。在利特昔替尼臨床試驗的患者中觀察到ALT升高至≥5倍正常值上限(ULN)，AST升高至≥5倍ULN。應在基線時以及之后根據(jù)患者管理常規(guī)進行評估。建議及時分析肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果觀察到ALT或AST升高，并且懷疑發(fā)生藥物性肝損傷，則中斷利特昔替尼給藥，直至排除此診斷。肌酸磷酸激酶(CPK)升高–與安慰劑組相比，利特昔替尼治療組的CPK升高發(fā)生率更高。疫苗接種：對于接受利特昔替尼治療的患者接受疫苗接種后的反應，目前尚無數(shù)據(jù)。在治療期間或開始治療前不久應避免接種減毒活疫苗。開始利特昔替尼治療前，建議患者根據(jù)現(xiàn)行免疫接種指南接種最新的疫苗，包括預防性帶狀皰疹疫苗。
【藥物相互作用】1.利特昔替尼對其他藥物的影響：1）濃度輕微變化可能導致嚴重不良反應的CYP3A底物：利特昔替尼是一種CYP3A抑制劑。與利特昔替尼聯(lián)合用藥時，CYP3A底物的AUC和Cmax可能增加（參見【臨床藥理】），這可能會導致這些底物的不良反應風險升高。如果將利特昔替尼與CYP3A底物聯(lián)合用藥，且該底物的輕微濃度變化可能導致嚴重不良反應，那么應考慮根據(jù)該底物的獲準產(chǎn)品說明書進行額外監(jiān)測和劑量調整。2）濃度輕微變化可能導致嚴重不良反應的CYP1A2底物：利特昔替尼是一種CYP1A2抑制劑。與利特昔替尼聯(lián)合用藥時，CYP1A2底物的AUC和Cmax可能增加（參見【臨床藥理】），這可能會導致這些底物的不良反應風險升高。如果將利特昔替尼與CYP1A2底物聯(lián)合用藥，且該底物的輕微濃度變化可能導致嚴重不良反應，那么應考慮根據(jù)該底物的獲準產(chǎn)品說明書進行額外監(jiān)測和劑量調整。2.其他藥物對利特昔替尼的影響：1）CYP3A誘導劑：當與強效CYP3A誘導劑（例如利福平）聯(lián)合用藥時，利特昔替尼的AUC和Cmax可能下降（參見【臨床藥理】），這可能導致臨床應答喪失或下降。不建議與強效CYP3A誘導劑聯(lián)合用藥。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：風險總結：在孕婦中使用利特昔替尼的臨床試驗數(shù)據(jù)不足以確定與藥物相關的主要出生缺陷、流產(chǎn)或者其他不良母體或胎兒結局的風險。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期口服利特昔替尼后，在分別相當于人體最大推薦劑量（MRHD）的49倍和55倍的暴露量[基于曲線下面積（AUC）]下發(fā)生了胎仔毒性和胎仔畸形。適用人群出現(xiàn)主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險尚不明確。所有妊娠均有出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結果的風險。在美國一般人群中，經(jīng)臨床確認的妊娠中主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險分別估計為2-4%和15-20%。哺乳期：風險總結：尚無關于利特昔替尼是否在人類乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響的數(shù)據(jù)。利特昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。如果動物乳汁中存在某種藥物，則該藥物也可能存在于人乳中。鑒于成人中的嚴重不良反應，包括嚴重感染和惡性腫瘤風險，建議女性在利特昔替尼治療期間和末次給藥后約14小時內（約6個消除半衰期）不要哺乳。
【老年患者用藥】無需對≥65歲的患者進行劑量調整。在入組斑禿試驗的受試者中，共有28例年齡為65歲及以上。利特昔替尼臨床試驗未入組足夠數(shù)量的65歲及以上受試者，并且沒有75歲及以上的受試者，因此不能確定老年患者對本藥的反應是否與年輕成年患者不同。由于老年人群中感染發(fā)生率通常較高，故治療老年患者時應謹慎。
【兒童用藥】已在≥12歲青少年患者中確定了利特昔替尼治療重度斑禿的安全性和有效性。斑禿臨床試驗共計入組了181例12至＜18歲青少年受試者，在一項關鍵性，雙盲，安慰劑對照試驗（AA-I）中，105例12至＜18歲斑禿青少年受試者接受了隨機分組。青少年與成人受試者的療效一致（參見【臨床試驗】）。青少年受試者的不良反應特征與成人相似。尚未確定利特昔替尼用于12歲以下兒童患者的安全性和有效性。
【藥理毒理】藥理作用：利特昔替尼為激酶抑制劑，通過阻斷三磷酸腺苷（ATP）結合位點，不可逆地抑制Janus激酶3（JAK3）和肝細胞癌中表達的酪氨酸激酶（TEC）激酶家族。在細胞水平，利特昔替尼抑制由JAK3依賴性受體介導的細胞因子誘導的STAT磷酸化。此外，利特昔替尼可抑制依賴于TEC激酶家族成員的免疫受體信號傳導。目前尚不清楚抑制特定JAK或TEC家族酶與治療效果的相關性。毒理研究：遺傳毒性：利特昔替尼Ames試驗結果為陰性。利特昔替尼人淋巴母細胞體外微核試驗結果為陽性，體外機制研究表明，利特昔替尼通過非整倍體機制誘導微核。在大鼠體內骨髓微核試驗中，在相當于130倍人最大推薦劑量的暴露量（以游離藥物AUC計）下，未見非整倍體誘變或染色體斷裂。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性大鼠經(jīng)口給予利特昔替尼，給藥劑量為200mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的55倍）時可見對雄鼠生育力產(chǎn)生影響：與給予利特昔替尼的雄鼠交配的未給藥雌鼠中，可見著床前丟失增加導致著床位點數(shù)量減少，相應地窩仔數(shù)減少。給藥劑量為60mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的14倍）時未見對雄鼠生育力有不良影響。在任何劑量下均未見對雄鼠精子形成（精子計數(shù)、精子生成速率、活力和形態(tài)）和雌鼠生育力的影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于妊娠第6~17天經(jīng)口給予利特昔替尼，給藥劑量為175和/或325mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的49倍）時可見胎仔骨骼畸形和變異，包括椎骨和肋骨畸形以及指骨、椎骨、肋骨和胸骨發(fā)育變異；在≥175mg/kg/天劑量下可見胎仔體重下降，在325mg/kg劑量下還可見母體體重下降；給藥劑量為75mg/kg(以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的16倍)時未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性和致畸作用。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔于妊娠第7~19天經(jīng)口給予利特昔替尼，給藥劑量為75mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的55倍）時可見平均胎仔體重下降、內臟畸形（腎臟畸形）發(fā)生率升高、骨骼畸形（多余的胸骨節(jié)、胸椎弓缺失和/或胸椎中央融合）和骨骼變異（指骨、恥骨、顱骨、胸椎和胸骨節(jié)骨化延遲）；給藥劑量為25mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的12倍）時未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性和致畸作用。圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天經(jīng)口給予利特昔替尼，給藥劑量為175mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的41倍）時，可見出生后存活率降低和子代重下降，以及與體重降低相關的雄性和雌性動物性成熟延遲，F(xiàn)1代雌性動物還可見黃體平均數(shù)量減少。給藥劑量為75mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的14倍）時未見對出生前和出生后發(fā)育的影響。哺乳期大鼠給予利特昔替尼后，隨著時間的推移，乳汁中利特昔替尼的濃度高于血漿中利特昔替尼的濃度，平均乳汁與血漿AUC比值為2.2。致癌性：在一項大鼠2年致癌性研究中，經(jīng)口給予利特昔替尼100mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的29倍）時可見雌性大鼠良性胸腺瘤和雄性大鼠良性甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率增加。給藥劑量為30mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的6.3倍）時未見與利特昔替尼相關的胸腺瘤或甲狀腺濾泡腺瘤。在一項Tg.rasH2轉基因小鼠26周致癌性研究中，小鼠每天經(jīng)口給予利特昔替尼30、100或300mg/kg（以游離藥物AUC計，約為人最大推薦劑量的11倍），未見致癌性。其他：在兩項犬9個月經(jīng)口重復給藥毒性研究中，給藥劑量為≥20mg/kg/天（以AUC計，為人最大推薦劑量的14倍）時，在腦干、脊髓、坐骨神經(jīng)、迷走神經(jīng)分支和胃腸道腸神經(jīng)叢/黏膜下叢中觀察到劑量相關的可逆性軸突營養(yǎng)不良。給藥劑量為40mg/kg/天（以AUC計，為人最大推薦劑量的33倍）時，利特昔替尼相關的軸突營養(yǎng)不良導致在腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)測試中的可逆性聽力損失和波形缺陷。在給藥第7個月首次觀察到BAEP缺陷，并持續(xù)至給藥結束。給藥結束后6個月時未觀察到聽力閾值缺陷。給藥劑量為≤20mg/kg/天時未觀察到BAEP缺陷。追加的機制研究初步證明，利特昔替尼相關聽力損失并非直接由JAK3或TEC家族激酶抑制引起，但未確定犬軸突營養(yǎng)不良的潛在機制。
【藥物過量】臨床試驗中利特昔替尼的給藥劑量為最高單次口服800mg。不良反應與較低劑量下的觀察結果相似，未發(fā)現(xiàn)特定毒性。對健康成人受試者口服給藥最高達單劑量800mg時的藥代動力學（PK）數(shù)據(jù)顯示，90%以上的給藥劑量預期可在48小時內被清除。利特昔替尼用藥過量沒有特效解毒劑。應予以對癥和支持性治療，并監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應的體征和癥狀（參見【不良反應】）。
【藥代動力學】在不超過200mg的劑量范圍內，利特昔替尼AUC0-tau和Cmax隨著劑量的增加而大致成正比增加。大約在第4天達到穩(wěn)態(tài)。吸收：利特昔替尼絕對口服生物利用度約為64%。口服給藥后1小時內達到血漿峰濃度。食物的影響：食物對利特昔替尼的系統(tǒng)暴露量不存在有臨床意義的影響。利特昔替尼100mg膠囊與高脂食物同服導致利特昔替尼Cmax降低約32%和AUCinf增加11%。在臨床試驗中，利特昔替尼隨餐同服或不同服均可（參見【用法用量】）。分布：靜脈給藥后，利特昔替尼的分布容積約為74L，約有14%的循環(huán)利特昔替尼與血漿蛋白結合。利特昔替尼的全血/血漿分布比為1.62。消除：利特昔替尼的平均終末消除半衰期范圍為1.3-2.3小時。代謝：利特昔替尼的代謝由多種途徑介導，其中無任何單一途徑的代謝貢獻占總代謝的25%以上。這些途徑包括：·谷胱甘肽S-轉移酶(GST)：胞質GSTA1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1和微粒體GST1/2/3·CYP酶（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2和CYP2C9）排泄：約66%的放射性標記利特昔替尼經(jīng)尿液排泄，20%經(jīng)糞便排泄。約4%的利特昔替尼劑量以原型藥經(jīng)尿液排泄。在一項納入9例中國健康受試者（18至55歲，含）的PK研究中，利特昔替尼200mg單次和多次給藥后，吸收迅速，中位Tmax分別為0.5和0.75小時。單次給藥和多次給藥后的平均終末半衰期（t1/2）分別為1.7和1.9小時。特殊人群：群體POPPK分析結果表明，與70kg個體相比，體重較低（47kg）的受試者在穩(wěn)態(tài)時的AUCtau增加45%，Cmax增加52%；體重較高（101kg）的受試者在穩(wěn)態(tài)時的AUCtau下降30%，Cmax下降32%。暴露反應關系分析顯示，與男性亞組相比，女性亞組的預測第12個月應答率略高（分別為54.4%和46.7%）；青少年相對于成人的預測第12個月應答率略高（分別為54.7%和50.9%）。這可能是因為亞組中由于體重導致的暴露差異和AT/AU患者比例不同。與男性人群相比，女性人群具有更高的暴露量（Cavg,ss分別為58ng/mL和41ng/mL）和更低的AT/AU比例（分別為40%和46%）；青少年的PK暴露量略高于成人（Cavg,ss分別為54ng/mL和51ng/mL）且青少年的AT/AU比例低于成人（分別為36%和43%）。腎功能損害患者：重度腎功能損害（eGFR＜30mL/min）受試者中觀察到的AUC24比腎功能正常的匹配受試者的AUC24高55.2%。認為該差異不具有臨床意義。尚未在輕度（eGFR60至＜90mL/min）或中度（eGFR30至＜60mL/min）腎功能損害患者中研究利特昔替尼，因為預期這些患者中的利特昔替尼暴露量不會出現(xiàn)有臨床相關的增加。使用調整腎病患者飲食（MDRD）公式估算患者的eGFR和腎功能狀態(tài)分類。尚未在ESRD或接受腎移植的患者中研究利特昔替尼。肝功能損害患者：與肝功能正?；颊呦啾?，中度（ChildPugh B級）肝功能損害患者的利特昔替尼AUC24增加18.5%。尚未在輕度（Child Pugh A級）肝功能損害患者中研究利特昔替尼，因為預期這些患者中的利特昔替尼暴露量不會出現(xiàn)有臨床相關的增加。尚未在重度（Child Pugh C級）肝功能損害患者中研究利特昔替尼，不建議將其用于這些患者（參見【用法用量】）。
【貯藏】密封，不超過30℃保存。
【有效期】36個月。
【生產(chǎn)廠家】德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
【藥品上市許可持有人】輝瑞投資有限公司
【批準文號】國藥準字HJ20230118
【生產(chǎn)地址】德國Mooswaldallee 1, Freiburg im Breisgau 79090 GERMANY
【藥品本位碼】86978718001605

甲苯磺酸利特昔替尼膠囊

注冊證號國藥準字HJ20230118
上市許可持有人英文名稱 Pfizer Inc.
上市許可持有人地址（英文） 66 Hudson Boulevard East, New York, NY 10001 United States of America
產(chǎn)品名稱（中文）甲苯磺酸利特昔替尼膠囊
產(chǎn)品名稱（英文） Ritlecitinib Tosylate Capsules
商品名（中文）樂復諾
商品名（英文） LITFULO
劑型（中文）膠囊劑
規(guī)格（中文） 50mg（按C??H??N?O計）
包裝規(guī)格（中文） 30粒/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
廠商地址（英文） Mooswaldallee 1, Freiburg im Breisgau 79090 GERMANY
廠商國家/地區(qū)（中文）德國
廠商國家/地區(qū)（英文） GERMANY
發(fā)證日期 2023-10-18
有效期截止日 2028-10-17
境內責任人名稱輝瑞投資有限公司
境內責任人統(tǒng)一社會信用代碼 91310000710920127H
境內責任人通訊地址北京市東城區(qū)朝陽門北大街3-7號五礦廣場B座8層
藥品本位碼 86978718001605
產(chǎn)品類別化學藥品