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恩沃利單抗注射液價(jià)格對(duì)比

產(chǎn)品名稱：恩沃利單抗注射液 (恩維達(dá))
包裝規(guī)格：200mg(1.0ml) 產(chǎn)品劑型：注射劑包裝單位：瓶/盒
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20210046 藥品本位碼：86982829000013
生產(chǎn)廠家：江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司
商品條碼：6974741120010
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【產(chǎn)品名稱】恩沃利單抗注射液
【商品名/商標(biāo)】
恩維達(dá)
【規(guī)格】200mg(1.0ml)
【主要成份】活性成份：恩沃利單抗（重組人源化PDL1單域抗體Fc融合蛋白）。輔料：醋酸鈉、脯氨酸、聚山梨酯 20、冰醋酸。
【性狀】本品為無(wú)色至橙紅色的澄明液體，帶微弱乳光。
【功能主治/適應(yīng)癥】
適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者。●既往經(jīng)過(guò)氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者；●既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無(wú)滿意替代治療方案的其他晚期實(shí)體瘤患者；本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
【用法用量】本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。在使用本品治療前，首先需要明確MSI-H/dMMR的狀態(tài)，應(yīng)采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治療。1.推薦劑量：本品采用皮下注射的方式給藥，皮下注射的推薦劑量為150mg，每周給藥一次（QW），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮?。Ｈ绻颊吲R床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有影像學(xué)疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)本品推薦的治療調(diào)整方案參見(jiàn)表1（詳見(jiàn)說(shuō)明書）。有關(guān)免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】。2.特殊人群需調(diào)整劑量詳見(jiàn)說(shuō)明書。3.給藥方法：本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行給藥操作。本品僅供皮下注射給藥。本品不得采用靜脈注射給藥。本品建議使用1ml注射器以保證給藥劑量準(zhǔn)確。被注射的部位必須沒(méi)有活動(dòng)性皮膚病，包括曬傷、皮疹、發(fā)炎、感染、牛皮癬活躍區(qū)、紋身和疤痕等。推薦上臂皮下注射給藥，具體部位為：肘部和肩膀中線區(qū)域，注射時(shí)輕輕用拇指和食指中指捏起后臂皮膚，捏緊2.5-5cm的皮膚。在每次注射前，應(yīng)先觀察瓶子內(nèi)的注射液性狀，正常情況下的注射液為透明溶液，如肉眼看到有雜質(zhì)或沉淀，則應(yīng)該將其隔離保存，并重新選擇正常的注射液。為了保證注射舒適度，注射速度建議不應(yīng)快于0.06ml/秒（按推薦劑量150mg（0.75ml）計(jì)算，注射時(shí)間不應(yīng)少于13秒）。作為常規(guī)預(yù)防措施，所有受試者在皮下注射本品完畢后，建議留院觀察1h。本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
【不良反應(yīng)】本說(shuō)明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與恩沃利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征總結(jié)詳見(jiàn)說(shuō)明書。
【禁忌】對(duì)本說(shuō)明書【成份】項(xiàng)下的活性成份和任何輔料過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】免疫相關(guān)不良反應(yīng)：基于本品自身作用機(jī)制，接受本品治療的患者可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)（至少至末次給藥后5個(gè)月）。對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，需要進(jìn)行充分的評(píng)估以查明病因或排除其他因素。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)暫停或停止本品治療并給予皮質(zhì)類固醇激素治療和/或支持治療來(lái)處理。根據(jù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，進(jìn)行的治療調(diào)整方案參見(jiàn)【用法用量】。使用皮質(zhì)類固醇治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇激素治療后繼續(xù)惡化或無(wú)改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外（參見(jiàn)【用法用量】項(xiàng)下劑量調(diào)整部分和【不良反應(yīng)】），對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，以及任何危及生命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停藥。免疫相關(guān)性肺炎：已經(jīng)在本品治療中觀察到了免疫相關(guān)性肺炎，（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。免疫相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，并采用影像學(xué)、肺功能、支氣管鏡、動(dòng)脈血壓飽和度等檢查進(jìn)行充分評(píng)估和確認(rèn)，排除感染、疾病相關(guān)等其他病因，必要時(shí)聯(lián)合呼吸科、腫瘤科、放射科會(huì)診進(jìn)行早期診斷治療。出現(xiàn)2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，暫停本品治療，給予皮質(zhì)類固醇治療（初始推薦劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量），在4-6周內(nèi)按每周5-10mg逐步減量，直至不良反應(yīng)恢復(fù)至0-1級(jí)。應(yīng)加用預(yù)防性抗生素以預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)靜脈使用（甲）潑尼龍1-2mg/kg/天或等效劑量；如果治療48h后無(wú)改善，可加用英夫利昔單抗5mg/kg或嗎替麥考酚酯1gBid（每日2次），靜滴?；蜢o脈用免疫球蛋白連續(xù)5天，或環(huán)磷酰胺。激素應(yīng)在4-6周內(nèi)逐步減量。針對(duì)機(jī)會(huì)感染，預(yù)防使用抗生素。出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)或復(fù)發(fā)性2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停藥（參見(jiàn)【用法用量】）。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報(bào)告（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉或結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、便意急迫、粘液便或血樣便，少部分患者還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）以及關(guān)節(jié)疼痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現(xiàn)，應(yīng)予以早期識(shí)別，并排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。在恩沃利單抗治療期間，發(fā)生腹痛、腹瀉等癥狀的患者要警惕免疫相關(guān)性胃腸毒性的可能性，需排除干擾和基礎(chǔ)疾病相關(guān)因素。對(duì)于2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，直至不良反應(yīng)恢復(fù)1級(jí)及以下。從初始劑量1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量開始給予皮質(zhì)類固醇治療，排除感染情況下使用易蒙停（Imodium）進(jìn)行藥物支持治療，如果癥狀持續(xù)≥3-5天或改善后復(fù)發(fā)，考慮靜脈用糖皮質(zhì)激素或非糖皮質(zhì)激素類藥物（例如英夫利昔單抗）。4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)永久性停用本品，靜脈注射1-2mg/kg/天甲潑尼龍或等效藥物，直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)，然后開始逐漸減量4-6周，如果癥狀在2-3天內(nèi)給予皮質(zhì)類固醇仍難以緩解，則考慮早期英夫利西單抗5-10mg/kg。監(jiān)測(cè)腹瀉/結(jié)腸炎患者的脫水情況，建議患者調(diào)整飲食，補(bǔ)充足量的清潔液體。如果無(wú)法口服攝入足量液體，應(yīng)通過(guò)靜脈滴注替代液體和電解質(zhì)。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。（參見(jiàn)【用法用量】）。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書。
【藥物相互作用】本品是一種重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，尚未進(jìn)行與其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因蛋白類產(chǎn)品不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇激素及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇激素及其他免疫抑制劑（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚無(wú)妊娠女性使用本品治療的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1抗體具有胚胎胎兒毒性（參見(jiàn)【藥理毒理】）。已知人IgG1會(huì)穿過(guò)胎盤屏障，作為一種IgG1Fc融合蛋白，本品可能會(huì)經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期：目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，需要整體評(píng)估母乳喂養(yǎng)對(duì)于嬰兒的獲益以及治療對(duì)母親的獲益后，決定是否停藥，建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個(gè)月內(nèi)停止哺乳。避孕：育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少5個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效避孕措施。生育力：尚無(wú)本品對(duì)兩性生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。
【老年患者用藥】基于2項(xiàng)研究中共390例接受過(guò)至少一次給藥患者的數(shù)據(jù)，本品目前臨床試驗(yàn)中有54例＞65歲老年患者，占所有患者數(shù)的13.9%。老年患者與年輕患者所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為92.6%和94.0%、3級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.7%和37.5%，臨床研究中沒(méi)有對(duì)老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
【兒童用藥】本品用于18歲以下患者的安全性和有效性尚不明確。
【藥理毒理】藥理作用：程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)可被炎癥信號(hào)（如IFN-γ）誘導(dǎo)。PD-L1通過(guò)與PD-1和CD80（B7.1）的相互作用阻斷T細(xì)胞功能和激活。PD-L1通過(guò)與其受體結(jié)合降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性、增殖和細(xì)胞因子的生成。恩沃利單抗注射液為PD-L1單域抗體與突變的人免疫球蛋白IgG1可結(jié)晶片段（Fc）的融合蛋白，可與PD-L1結(jié)合，阻斷PD-L1與PD-1或CD80之間的相互作用，解除腫瘤通過(guò)PD-1/PD-L1通路對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。恩沃利單抗未見(jiàn)誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）。在重建人免疫系統(tǒng)的A375-hPDL1細(xì)胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利單抗可抑制腫瘤生長(zhǎng)。毒理研究：遺傳毒性：恩沃利單抗尚未開展遺傳毒性研究。生殖毒性：恩沃利單抗尚未開展生殖毒性研究。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，恩沃利單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見(jiàn)明顯影響。但上述試驗(yàn)中的部分動(dòng)物尚未性成熟。文獻(xiàn)報(bào)道，PD-1/PD-L1通路可有助于維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受，從而在維持妊娠中發(fā)揮重要作用。小鼠同種異體妊娠模型中，抑制PD-L1信號(hào)可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)率增加。因此，妊娠期給予恩沃利單抗具有流產(chǎn)率或死胎增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，PD-1與PD-L1基因敲除小鼠中可見(jiàn)免疫介導(dǎo)的疾病?；谧饔脵C(jī)制，胎仔暴露于恩沃利單抗可能會(huì)增加免疫介導(dǎo)的疾病風(fēng)險(xiǎn)或正常免疫反應(yīng)發(fā)生改變的風(fēng)險(xiǎn)。致癌性：恩沃利單抗尚未開展致癌性試驗(yàn)。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路可導(dǎo)致某些感染的嚴(yán)重程度增加，以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。與野生型對(duì)照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后可見(jiàn)出生存期明顯縮短，該結(jié)果與這些動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。研究還顯示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后生存率降低。
【藥物過(guò)量】本品在臨床研究中應(yīng)用的最高劑量為10mg/kgQW。在CN006研究中，目前已報(bào)道1例方案規(guī)定的藥物過(guò)量案例，該例患者（計(jì)劃劑量方案：150mgQW）在研究期間發(fā)生了1次藥物過(guò)量事件，劑量為300mg，但該患者無(wú)任何相關(guān)臨床癥狀/體征，無(wú)相關(guān)的安全性事件發(fā)生，且該劑量低于臨床研究中應(yīng)用的最高劑量（10mg/kgQW）。若出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。
【藥代動(dòng)力學(xué)】17例中國(guó)晚期惡性實(shí)體瘤患者藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，單次給予本品后，在0.3-10mg/kg的劑量范圍內(nèi)體內(nèi)暴露（Cmax、AUC0-t、AUC0-inf）隨劑量增加而增加。在2.5-10mg/kgQW劑量范圍內(nèi)，患者在多次給藥4-6周期（28天/周期）后血藥濃度有達(dá)穩(wěn)態(tài)趨勢(shì)。吸收：本品在0.3-10mg/kg劑量范圍單次皮下注射給藥后，中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）在72-120h范圍；暴露量隨給藥劑量的增加而增大。本品在0.3-10mg/kg劑量范圍多次皮下注射給藥后，中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）在48-96h范圍，Cmax的幾何均值為2.2-141.5µg/ml，AUC0-120h的幾何均值分別為216.4-15036.9h*µg/ml。分布：在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)單次皮下注射給給予恩沃利單抗后，各個(gè)劑量組的表觀分布容積（Vd/F）基本不隨給藥劑量遞增而變化，Vd/F的幾何均值范圍為0.181-0.257L。在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)多次皮下注射給予本品后，恩沃利單抗在各個(gè)劑量組的Vd/F的幾何均值范圍為0.12-0.412L。消除：在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)單次皮下注射恩沃利單抗后，表觀清除率（CL/F）基本未隨給藥劑量遞增表現(xiàn)出明顯變化規(guī)律。CL/F的幾何均值范圍為0.0003-0.0008L/h，各劑量組的消除半衰期（t1/2）的均值在208.6-646.4h之間。在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)多次皮下注射給予本品后，CL/F未隨給藥劑量遞增表現(xiàn)出明顯變化規(guī)律，CL/F的幾何均值范圍為0.0004-0.0009L/h，各劑量組的t1/2的均值在168.3-555.0h之間。
【貯藏】2~8℃避光保存，避免冰凍和曝光。
【有效期】18個(gè)月。
【生產(chǎn)廠家】江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司
【藥品上市許可持有人】四川思路康瑞藥業(yè)有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20210046
【生產(chǎn)地址】中國(guó)(江蘇)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)蘇州片區(qū)蘇州工業(yè)園區(qū)星湖街218號(hào)C23樓401、501單元
【條形碼】6974741120010
【藥品本位碼】86982829000013