• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【警示語】警示語：肝毒性：曾在臨床試驗(yàn)中觀察到嚴(yán)重和致死性的肝毒性。應(yīng)遵照本說明書中的建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測，并中斷治療、減量或終止本品治療【注意事項】。
• 【產(chǎn)品名稱】培唑帕尼片
• 【商品名/商標(biāo)】

  迪派特

• 【規(guī)格】0.2g*30片
• 【主要成份】本品主要成分為鹽酸培唑帕尼。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  迪派特培唑帕尼片適用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療和曾接受細(xì)胞因子治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。

• 【用法用量】本品治療必須在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。1、推薦劑量：培唑帕尼的推薦劑量為800mg，每日一次。如果漏服劑量，且距下次劑量的服用時間不足12小時，則不應(yīng)補(bǔ)服。培唑帕尼不應(yīng)與食物同時服用，餐前至少1小時或餐后至少2小時服用本品（見【藥代動力學(xué)】）。培唑帕尼薄膜衣片應(yīng)整片用水吞服，請勿掰開或嚼碎（見【藥代動力學(xué)】）。2、劑量調(diào)整：劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)個體耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應(yīng)。培唑帕尼的劑量不應(yīng)超過800mg。3、腎損害：培唑帕尼及其代謝產(chǎn)物很少經(jīng)腎臟排泄，腎損害不會對培唑帕尼的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床相關(guān)性的影響（見【藥代動力學(xué)】）。預(yù)計腎損害不會影響培唑帕尼的暴露量，因此，對肌酐清除率大于30ml/分的患者，無需調(diào)整劑量。對于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建議慎用本品，因?yàn)槟壳吧袩o培唑帕尼用于這一人群的經(jīng)驗(yàn)。4、肝損害：對于肝損害患者的推薦劑量是基于在不同程度的肝功能不全患者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究（見【藥代動力學(xué)】）。在本品治療開始前和進(jìn)行過程中，應(yīng)對所有患者的肝功能進(jìn)行檢測，以明確是否有肝損害（見【注意事項】）。輕度或中度肝損害患者應(yīng)慎用培唑帕尼，并且應(yīng)密切監(jiān)測耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用于血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高（＞35%直接膽紅素）不超過1.5倍正常值上限（ULN））患者的推薦劑量。對于中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高＞1.5-3倍ULN）患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次（見【藥代動力學(xué)】）。由于缺乏重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素＞3倍正常值上限[ULN]）的患者的用藥數(shù)據(jù)，因此不建議重度肝功能損害患者使用培唑帕尼。有關(guān)對發(fā)生藥物性肝毒性反應(yīng)的患者進(jìn)行肝功能監(jiān)測和劑量調(diào)整的信息，見【注意事項】。
• 【不良反應(yīng)】上市后數(shù)據(jù)：在培唑帕尼批準(zhǔn)后的使用中發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。這包括自發(fā)的病例報告，以及來自針對尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥正在進(jìn)行的研究、臨床藥理學(xué)研究和探索性研究中的嚴(yán)重不良事件。1、感染及侵染類疾?。翰怀Ｒ姡焊腥荆ò榛虿话橹行粤＜?xì)胞減少；見【注意事項】）。2、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ姡杭t細(xì)胞增多癥；罕見：血栓性微血管病（包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜合征。3、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。翰怀Ｒ姡嚎赡嫘院蟛磕X病綜合征（見【注意事項】）。4、胃腸系統(tǒng)疾病：常見：腸胃脹氣；不常見：胰腺炎。5、肝膽系統(tǒng)疾?。撼Ｒ姡害?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。6、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：很常見：關(guān)節(jié)痛；常見：肌肉痙攣。7、眼部疾?。翰怀Ｒ姡阂暰W(wǎng)膜脫離/撕裂。8、呼吸、胸及縱膈疾?。汉币姡洪g質(zhì)性肺病/肺炎（見【注意事項】）。
• 【禁忌】對活性成分或任何輔料過敏者禁用。
• 【注意事項】1、對肝臟的影響：在培唑帕尼使用期間，已經(jīng)報告有肝衰竭（包括死亡）的病例。輕度或中度肝功能損害患者應(yīng)慎用培唑帕尼，并且應(yīng)密切監(jiān)測。培唑帕尼800mg每日一次是用于血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的ALT升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高不超過1.5倍ULN）患者的推薦劑量。對于中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高＞1.5-3倍ULN）的患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次（見【用法用量】和【藥代動力學(xué)】）。不建議重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素＞3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在這些患者中，盡管差異較大，但在200mg劑量下的暴露量明顯減少，認(rèn)為不足以獲得臨床相關(guān)效果。2、高血壓：在培唑帕尼的臨床研究中，已觀察到高血壓事件，包括新診斷的血壓升高癥狀性發(fā)作（高血壓危象）。在培唑帕尼治療開始之前，應(yīng)控制好血壓。治療開始后不久（培唑帕尼治療開始后不超過1周），即應(yīng)對患者的高血壓進(jìn)行監(jiān)測，并在此后進(jìn)行頻繁監(jiān)測，以確保血壓能夠得到控制。血壓水平升高（收縮壓≥150mmHg或舒張壓≥100mmHg）一般發(fā)生在治療早期（約40%的病例發(fā)生在前9天內(nèi)；約90%的病例發(fā)生在前18周內(nèi)）。應(yīng)監(jiān)測血壓并及時采用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療，同時調(diào)整培唑帕尼的劑量（根據(jù)臨床判斷中斷治療，然后以降低的劑量重新開始治療）（見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。如有證據(jù)表明患者存在高血壓危象，或在使用抗高血壓藥物治療并減少培唑帕尼的劑量的情況下仍存在嚴(yán)重和持續(xù)性的高血壓，應(yīng)終止培唑帕尼的治療。3、可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）：培唑帕尼的治療中曾有PRES/RPLS病例的報告。PRES/RPLS可能引發(fā)頭痛、高血壓、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識模糊、失明及其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，并且可能是致死性的。出現(xiàn)PRES/RPLS的患者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。4、間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎：曾報告過與培唑帕尼相關(guān)的ILD（可能是致死性的，見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)具有ILD/肺炎指征的肺部癥狀，并對出現(xiàn)ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。5、心功能不全/心力衰竭：在既往存在心功能不全的患者中開始治療前應(yīng)考慮培唑帕尼的風(fēng)險和獲益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和藥代動力學(xué)。6、QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速：在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速事件（見【不良反應(yīng)】）。對于既往有QT間期延長病史的患者、服用有可能延長QT間期的抗心律失常藥物或其他藥物的患者、以及先前存在心臟疾病的患者，應(yīng)慎用培唑帕尼。當(dāng)使用培唑帕尼時，建議進(jìn)行基線和定期的心電圖監(jiān)測，并將電解質(zhì)（如鈣，鎂，鉀）維持在正常范圍內(nèi)。7、動脈血栓事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾觀察到心肌梗死、心絞痛、缺血性腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作（見【不良反應(yīng)】）。曾觀察到致死性的動脈血栓事件。血栓事件的風(fēng)險較高的患者或有血栓事件史的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內(nèi)發(fā)生過動脈血栓事件的患者。有關(guān)治療方案的決策應(yīng)以患者個體的獲益/風(fēng)險評估為基礎(chǔ)。8、靜脈血栓栓塞事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過靜脈血栓栓塞事件，包括靜脈血栓和致死性肺栓塞。在其他適應(yīng)癥人群和RCC人群的發(fā)生率分別為5%和2%。9、血栓性微血管?。涸谂噙蚺聊釂嗡幹委?、與貝伐珠單抗聯(lián)合治療、以及與托泊替康聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，均曾報告出現(xiàn)過血栓性微血管病（TMA）（見【不良反應(yīng)】）。出現(xiàn)TMA的患者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。治療停止后觀察到TMA逆轉(zhuǎn)。培唑帕尼尚無與其它藥物聯(lián)合治療的適應(yīng)癥。10、出血事件：在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有出血事件發(fā)生（見【不良反應(yīng)】）。曾發(fā)生過致死性出血事件。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內(nèi)有咯血、腦出血或有臨床意義的胃腸道出血史的患者。有顯著出血風(fēng)險的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。11、胃腸穿孔和瘺：在培唑帕尼的臨床研究中，曾有胃腸穿孔或瘺事件發(fā)生（見【不良反應(yīng)】）。曾發(fā)生致死性的穿孔事件。有胃腸穿孔或瘺風(fēng)險的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。12、傷口愈合：尚未進(jìn)行過任何有關(guān)培唑帕尼對傷口愈合影響的正式研究。由于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑可能會損害傷口愈合，在進(jìn)行擇期手術(shù)前至少7天，應(yīng)停止培唑帕尼治療。決定手術(shù)后是否再次開始培唑帕尼治療，應(yīng)以切口完全愈合的臨床判斷為依據(jù)。對于傷口裂開的患者，應(yīng)終止培唑帕尼治療。13、甲狀腺功能減退：在培唑帕尼的臨床研究中，曾有甲狀腺功能減退事件發(fā)生（見【不良反應(yīng)】）。在培唑帕尼治療開始之前，建議檢測基線甲狀腺功能，對于甲狀腺功能減退的患者，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療實(shí)踐進(jìn)行治療。在培唑帕尼治療期間，對所有患者應(yīng)密切觀察甲狀腺功能減退的體征和癥狀。應(yīng)定期進(jìn)行甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，并按照標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療實(shí)踐進(jìn)行處理。14、蛋白尿：在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有蛋白尿事件發(fā)生。建議在基線和治療期間定期進(jìn)行尿液檢查，并且應(yīng)監(jiān)測患者的蛋白尿惡化情況。如患者出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)終止培唑帕尼治療。15、氣胸：在培唑帕尼治療其他適應(yīng)癥的臨床研究中，曾有氣胸事件發(fā)生（見【不良反應(yīng)】）?；颊咴谑褂门噙蚺聊嶂委熯^程中，應(yīng)密切觀察是否有氣胸體征和癥狀發(fā)生。16、感染：曾有嚴(yán)重感染（伴或不伴中性粒細(xì)胞減少癥）病例的報告，在一些病例中出現(xiàn)致死性結(jié)局。17、與其它全身性抗癌療法聯(lián)合使用：出于對毒性和/或死亡率升高的擔(dān)憂，提前終止了培唑帕尼聯(lián)合培美曲塞（非小細(xì)胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宮頸癌）治療的臨床試驗(yàn)。有關(guān)這些治療方案的安全有效的聯(lián)合給藥劑量尚不明確。18、藥物相互作用：由于有培唑帕尼暴露量增加的風(fēng)險，應(yīng)避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的強(qiáng)抑制劑治療（見【藥物相互作用】）。應(yīng)考慮選擇對CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。由于有培唑帕尼暴露量減少的風(fēng)險，應(yīng)避免同時使用CYP3A4誘導(dǎo)劑治療（見【藥物相互作用】）。曾有在同時使用酮康唑期間發(fā)生高血糖的病例。由于培唑帕尼是尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑，其UGT1A1底物（如伊立替康）同時給藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。培唑帕尼治療期間應(yīng)避免食用西柚汁（見【藥物相互作用】）。19、對駕駛和使用機(jī)械能力的影響：尚未進(jìn)行培唑帕尼對駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。無法根據(jù)本品的藥理學(xué)特性預(yù)測其是否對這些活動具有不利影響。在考量患者執(zhí)行任務(wù)需要判斷、運(yùn)動或認(rèn)知技能的任務(wù)的能力時，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀況和本品的不良事件特征?；颊呷绺械窖?、疲倦或虛弱，應(yīng)避免駕駛或操作機(jī)械。
• 【藥物相互作用】1、其他藥物對培唑帕尼的影響：體外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒體的氧化代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，小部分由CYP1A2和CYP2C8介導(dǎo)。因此，CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑可能會改變培唑帕尼的代謝。（1）CYP3A4，P-gp，BCRP抑制劑：培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。與培唑帕尼單獨(dú)給藥（400mg，每日一次，連續(xù)7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）連續(xù)5日與CYP3A4和P-gp的強(qiáng)抑制劑酮康唑（400mg，每日一次）同時給藥，導(dǎo)致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分別增加66%和45%。培唑帕尼800mg單獨(dú)給藥后的Cmax和AUC(0-24)均值范圍分別為27.5-58.1µg/ml和48.7-1040µg*h/ml；培唑帕尼400mg與酮康唑400mg聯(lián)合給藥后，培唑帕尼的Cmax和AUC(0-24)均值分別為59.2µg/ml和1300µg*h/ml。上述藥代動力學(xué)參數(shù)比較表明，在使用CYP3A4和Pgp強(qiáng)抑制劑的情況下，將培唑帕尼減量至400mg每日一次，大多數(shù)患者的全身暴露量與800mg培唑帕尼每日一次單獨(dú)給藥后觀察到的暴露量相似。不過有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能會高于800mg培唑帕尼單獨(dú)給藥后的暴露量。培唑帕尼與CYP3A4家族的強(qiáng)抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素和伏立康唑）同時給藥可能會升高培唑帕尼的血藥濃度。西柚汁含有CYP3A4抑制劑，也可能會升高培唑帕尼的血藥濃度。與800mg培唑帕尼單獨(dú)給藥相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制劑、BCRP的強(qiáng)抑制劑）與800mg培唑帕尼聯(lián)合給藥可導(dǎo)致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加約50％至60％。拉帕替尼對P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能導(dǎo)致培唑帕尼的暴露量增加。培唑帕尼與CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制劑（如拉帕替尼）同時給藥將導(dǎo)致血漿中培唑帕尼的濃度增加。與P-gp或BCRP的強(qiáng)抑制劑同時給藥也可能改變培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的分布。應(yīng)避免本品與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑同時使用。對于某種CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，如無醫(yī)學(xué)上可接受的替代藥物可用，則應(yīng)在合并給藥期間將培唑帕尼的劑量降低至400mg每日一次（見【注意事項】）。如觀察到可能與藥物相關(guān)的不良事件，則應(yīng)考慮進(jìn)一步降低給藥劑量。應(yīng)避免本品與P-gp或BCRP的強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥，或者建議選擇對P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。（2）CYP3A4、P-gp，BCRP的誘導(dǎo)劑：CYP3A4的誘導(dǎo)劑，如利福平，可降低血漿培唑帕尼的濃度。培唑帕尼與P-gp或BCRP的強(qiáng)誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥可能會改變培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布。建議選擇不具有酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白誘導(dǎo)作用或該作用極小的替代合用藥物。（3）升高胃內(nèi)pH值的藥物：培唑帕尼與埃索美拉唑合并用藥會使培唑帕尼的生物利用度降低約40%（AUC和Cmax），因此應(yīng)避免培唑帕尼與能升高胃內(nèi)pH值的藥物合并使用。如果醫(yī)學(xué)上必須合并使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI），建議每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同時使用PPI。如果醫(yī)學(xué)上必須合并使用H2受體拮抗劑，應(yīng)在H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或給藥后至少10小時不伴餐服用培唑帕尼。應(yīng)在短效抗酸藥給藥前至少1小時或給藥后至少2小時服用培唑帕尼。有關(guān)培唑帕尼如何與PPI和H2受體拮抗劑同時給藥的建議是基于生理學(xué)考慮而提出的。2、培唑帕尼對其他藥物的影響：在人肝微粒體中進(jìn)行的體外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。體外人PXR檢測顯示了其對CYP3A4具有潛在誘導(dǎo)作用。培唑帕尼800mg每日一次的臨床藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，培唑帕尼對癌癥患者使用咖啡因（CYP1A2的探針底物）、華法林（CYP2C9的探針底物）或奧美拉唑（CYP2C19的探針底物）的藥代動力學(xué)無臨床相關(guān)性影響。培唑帕尼導(dǎo)致咪達(dá)唑侖（CYP3A4的探針底物）的平均AUC和Cmax增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探針底物）之后尿液中右美沙芬與右啡烷的比值從33％增加至64％。同時給予培唑帕尼800mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，導(dǎo)致紫杉醇的AUC和Cmax分別平均增加25％和31％。根據(jù)體外IC50和體內(nèi)血漿Cmax的數(shù)值，培唑帕尼代謝物GSK1268992和GSK1268997可能也參與了培唑帕尼對BCRP的凈抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃腸道中對BCRP和P-gp具有抑制作用。當(dāng)培唑帕尼與其他口服BCRP和P-gp底物聯(lián)合給藥時需謹(jǐn)慎。在體外，培唑帕尼抑制人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能會影響OATP1B1底物（如他汀類藥物，見下文“培唑帕尼與辛伐他汀合并用藥的影響”）的藥代動力學(xué)。在體外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑。伊立替康的活性代謝物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日一次）與西妥昔單抗（250mg/m2）和伊立替康（150mg/m2）同時給藥可使SN-38的全身暴露量增加約20%。與攜帶野生型等位基因的受試者相比，培唑帕尼對UGT1A1*28多態(tài)性受試者的SN-38的處置影響較大。但UGT1A1基因型并非總能預(yù)測培唑帕尼對SN-38處置的影響。培唑帕尼與UGT1A1底物同時給藥時需謹(jǐn)慎。3、培唑帕尼和辛伐他汀合并用藥的影響,培唑帕尼和辛伐他汀合并用藥會增加ALT升高的發(fā)生率。對培唑帕尼臨床研究的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明在不使用他汀類藥物的患者中，有126/895（14%）人報告了ALT＞3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）報告了該事件。如果接受辛伐他汀合并用藥的患者出現(xiàn)了ALT升高，應(yīng)按照培唑帕尼劑量指南進(jìn)行控制，并終止辛伐他汀治療（見【注意事項】）。此外，因數(shù)據(jù)不足，無法評估其他他汀類藥物和培唑帕尼合并用藥對ALT水平的影響，因此當(dāng)其他他汀類藥物和培唑帕尼合并用藥時需謹(jǐn)慎。不排除培唑帕尼會影響其他他汀類藥物（如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的藥代動力學(xué)。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】（1）妊娠：尚無妊娠期婦女使用培唑帕尼的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動物研究顯示本品具有生殖毒性（見【藥理毒理】）。本品對人類的潛在風(fēng)險尚不清楚。懷孕期間不應(yīng)使用培唑帕尼，除非該女性患者的病情確實(shí)需要培唑帕尼治療。如果患者在懷孕期間使用培唑帕尼，或者在接受培唑帕尼治療期間懷孕，應(yīng)向患者說明本品對胎兒的潛在危害。建議育齡期婦女在接受培唑帕尼治療期間采用充分的避孕措施以避免懷孕。（2）哺乳期婦女：在哺乳期內(nèi)使用培唑帕尼的安全性尚不明確。目前尚不清楚培唑帕尼是否經(jīng)人類乳汁分泌。尚無培唑帕尼經(jīng)動物乳汁分泌的數(shù)據(jù)。不能排除本品對母乳喂養(yǎng)的兒童具有風(fēng)險。培唑帕尼治療期間應(yīng)停止哺乳。（3）生育力：動物研究表明，雄性和雌性的生育能力均有可能會受到培唑帕尼治療的影響。培唑帕尼可能會損害男性和女性的生育力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已經(jīng)觀察到雌性生育力降低（見【藥理毒理】）。
• 【老年患者用藥】有關(guān)培唑帕尼用于65歲及以上患者的數(shù)據(jù)有限。在培唑帕尼的腎細(xì)胞癌研究中，本品的安全性在65歲以上的受試者與較年輕受試者之間在總體上未觀察到臨床顯著性差異。臨床實(shí)踐中尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間的緩解情況存在差異，但不能排除某些較為年長者具有更高的敏感性。
• 【兒童用藥】由于培唑帕尼的作用機(jī)制可嚴(yán)重影響嚙齒類動物出生后早期發(fā)育階段的器官生長和成熟（見【藥理毒理】），出于對兒童器官發(fā)育和成熟的安全性考慮，培唑帕尼不得用于2歲以下兒童（見【藥理毒理】）。培唑帕尼在2-18歲的兒童中的安全性和有效性尚不明確（見【藥理毒理】）。
• 【藥理毒理】培唑帕尼是血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3，血小板衍生生長因子（受體）α和β，成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）-1和-3，細(xì)胞因子受體（Kit）、白細(xì)胞介素-2受體誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶（Itk）、白細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。體外研究中，培唑帕尼抑制配體誘導(dǎo)的VEGFR-2、Kit和PDGFR-?受體的自體磷酸化。體內(nèi)研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人類腫瘤異種移植的生長。1、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：培唑帕尼在小鼠、大鼠、家兔和猴進(jìn)行了臨床前安全性評估。在嚙齒類動物的重復(fù)給藥研究中，對各種組織（骨、牙齒、甲床、生殖器官、血液系統(tǒng)、腎臟和胰腺）的影響可能與抑制VEGFR和/或破壞VEGF信號傳導(dǎo)通路的藥理學(xué)作用相關(guān)，大部分反應(yīng)出現(xiàn)在低于臨床上觀察到的血漿暴露水平。其他觀察到的反應(yīng)包括體重下降、腹瀉和/或病態(tài)反應(yīng)，這些反應(yīng)可能繼發(fā)于局部粘膜的藥物高暴露量（猴）或藥理學(xué)效應(yīng)（鼠類）引起的局部胃腸道反應(yīng)。在人類暴露量（基于AUC）2.5倍的劑量下，在雌性小鼠中可觀察到增生性肝臟病變（嗜酸性粒細(xì)胞灶和腺瘤）。2、幼齡動物毒性：在幼齡動物毒性研究中，自產(chǎn)后第9天至產(chǎn)后第14天，對提前離乳大鼠給藥（劑量約為成年人臨床暴露量AUC的0.1倍）時，培唑帕尼可導(dǎo)致死亡率升高，腎、肺、肝和心異常生長/成熟。自產(chǎn)后第21天至產(chǎn)后第62天，對離乳大鼠給藥后獲得的毒理學(xué)研究結(jié)果與在相似暴露量下成年大鼠中觀察到的骨、氣管、牙齒、腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、淋巴結(jié)、雄性乳腺和生殖器官方面的變化相似。在大鼠中，產(chǎn)后第21天斷奶，相當(dāng)于人類2歲的兒童。與成人相比，兒童患者出現(xiàn)骨和牙齒反應(yīng)的風(fēng)險增加，因?yàn)檫@些變化（包括肢體縮短）發(fā)生在成年人臨床暴露量（≥10mg/kg/日劑量）的0.1至0.2倍，基于AUC計算。3、遺傳毒性：在Ames試驗(yàn)、人體外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中，培唑帕尼未引起遺傳性損害。培唑帕尼原料藥中存在一個生產(chǎn)過程中人工合成的低劑量中間體，該中間體在Ames試驗(yàn)中無致突變性，但在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中顯示有遺傳毒性。4、生殖毒性：培唑帕尼對雄性大鼠的交配或生育力未見影響。但連續(xù)給藥15周后，在≥3mg/kg/日劑量下觀察到精子生成率和睪丸精子濃度降低，在≥30mg/kg/日劑量下出現(xiàn)了附睪精子濃度降低，在≥100mg/kg/日劑量下出現(xiàn)了精子活力降低。在培唑帕尼≥30mg/kg/日劑量下（約為人體臨床暴露量的0.35倍）連續(xù)給藥15周和26周后，雄性大鼠出現(xiàn)了睪丸和附睪重量下降；在此劑量下的雄性大鼠6個月毒性研究中也觀察到了睪丸萎縮和退化，同時出現(xiàn)無精、精子減少和附睪篩狀改變。培唑帕尼在雌性大鼠中給藥劑量≥30mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.4倍，基于AUC計算）時，出現(xiàn)生育力下降（包括著床前流產(chǎn)增加、早期胚胎吸收）。在300mg/kg/日（約為基于AUC的人體臨床暴露量的0.8倍）時出現(xiàn)了胚胎全吸收。在接受≥10mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.3倍）給藥的雌性中觀察到了著床后流產(chǎn)、胚胎死亡、胎仔體重下降。在小鼠≥100mg/kg/日連續(xù)13周的給藥中觀察到了黃體減少和囊腫增加，在大鼠≥300mg/kg/日連續(xù)26周的給藥中觀察到了卵巢萎縮（分別約為人體臨床暴露量的1.3倍和0.85倍）。對猴500mg/kg/日（約為人體臨床暴露量的0.4倍）最長達(dá)34周的給藥中也觀察到了黃體減少。
• 【藥物過量】已在臨床研究中評估了最高達(dá)2000mg的培唑帕尼給藥劑量。在2000mg/日和1000mg/日劑量下，3名患者中分別有1名患者出現(xiàn)了3級疲勞（劑量限制毒性）和3級高血壓。尚無針對培唑帕尼過量的特異性解毒劑，藥物過量的治療應(yīng)包括一般支持性措施。由于培唑帕尼并非主要通過腎臟排泄，且其與血漿蛋白高度結(jié)合，故考慮血液透析不會增加本品的消除。
• 【藥代動力學(xué)】1、吸收：實(shí)體瘤患者口服800mg單劑量培唑帕尼后，中位達(dá)峰（血藥濃度峰值Cmax約為19±13µg/ml）時間為3.5小時（范圍為1.0-11.9小時），AUC0-∞約為650±500µgh/ml。每日1次的給藥方法可使AUC0-T增加1.23倍至4倍。培唑帕尼劑量高于800mg時，AUC或Cmax未出現(xiàn)持續(xù)性升高。當(dāng)與食物同服時，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼與高脂或低脂飲食同服時，其AUC和Cmax升高約2倍。因此，培唑帕尼應(yīng)在飯前至少1小時或飯后至少2小時給藥（見【用法用量】）。與整片給藥相比，將培唑帕尼片400mg碾碎給藥時，其AUC（0-72）增加46％，Cmax增加約2倍，而tmax減少約2小時。這些結(jié)果表明，服用碾碎的培唑帕尼片時，其生物利用度和口服吸收率相對高于整片吞服（見【用法用量】）。2、分布：帕唑帕尼在體內(nèi)與人血漿蛋白的結(jié)合大于99%在范圍10至100g/mL的劑量范圍內(nèi)，無濃度依賴性。體外研究表明，培唑帕尼是P-gp和BCRP的底物。3、生物轉(zhuǎn)化：體外研究結(jié)果證明，培唑帕尼的代謝主要是由CYP3A4介導(dǎo)的，小部分由CYP1A2和CYP2C8介導(dǎo)。培唑帕尼的四種主要代謝產(chǎn)物只占血漿暴露量的6％。其中一種代謝產(chǎn)物抑制VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，與培唑帕尼原型藥物的效價相似，比其他代謝產(chǎn)物的活性高10-20倍。因此，培唑帕尼的活性主要依賴于培唑帕尼原型藥物的暴露量。4、消除：培唑帕尼消除緩慢，給予推薦劑量800mg后的平均半衰期為30.9小時。主要經(jīng)糞便消除，經(jīng)腎臟排泄的比例不到給藥劑量的4％。5、特殊人群：（1）腎損害：研究結(jié)果表明，只有不到4%的口服培唑帕尼劑量以培唑帕尼及其代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排出體外。群體藥代動力學(xué)模型的計算結(jié)果（來自基線CLCR值在30.8ml/分-150ml/分范圍內(nèi)的受試者的數(shù)據(jù)）表明，腎損害不會對培唑帕尼的藥代動力學(xué)產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。肌酐清除率＞30ml/分的患者，無需調(diào)整劑量。對于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建議慎用，因?yàn)槟壳吧袩o培唑帕尼用于這一人群的經(jīng)驗(yàn)（見【用法用量】）。（2）肝損害：輕度：800mg每日一次給藥后，輕度肝損害患者（定義為膽紅素正常且存在不同程度的ALT升高，或無論ALT的值為多少，膽紅素升高不超過1.5倍ULN）的中位穩(wěn)態(tài)培唑帕尼Cmax和AUC（0-24）與非肝功能損害患者中的中位值相似（見表7）。800mg培唑帕尼每日一次是針對血清肝功能檢測測試為輕度異常的患者的推薦劑量（見【用法用量】）。中度：中度肝損害患者（定義為膽紅素升高＞1.5倍至3倍ULN，無論ALT的值為多少）的培唑帕尼最大耐受劑量（MTD）為200mg每日一次。培唑帕尼200mg每日一次給藥后，中度肝損害受試者的Cmax和AUC（0-24）中位穩(wěn)態(tài)值分別約為800mg每日一次給藥后肝功能正常受試者中相應(yīng)中位值的44%和39%（見表7）?；诎踩院湍褪苄詳?shù)據(jù)，中度肝損害受試者的培唑帕尼劑量應(yīng)減少至200mg每日一次（見【用法用量】）。重度：培唑帕尼200mg每日一次給藥后，重度肝損害受試者中的Cmax和AUC（0-24）中位穩(wěn)態(tài)值分別約為800mg每日一次給藥后肝功能正常受試者中相應(yīng)中位值的18%和15%。鑒于本品在重度肝損害患者（總膽紅素＞3倍ULN，無論ALT的水平如何）中的暴露量減少，且此類患者的肝儲備功能有限，因此，不建議該人群使用培唑帕尼（見【用法用量】）。
• 【生產(chǎn)廠家】上海創(chuàng)諾制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】上海創(chuàng)諾制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20233635
• 【生產(chǎn)地址】上海市浦東新區(qū)惠南鎮(zhèn)滬南公路9125號
• 【條形碼】6973850270135
• 【藥品本位碼】86900647000275

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