利伐沙班干混懸劑價格對比桂林南藥

產品名稱：利伐沙班干混懸劑
包裝規(guī)格：103.4mg(規(guī)格待定) 產品劑型：口服混懸劑包裝單位：盒
批準文號：國藥準字H20256098 藥品本位碼：86905206002318
生產廠家：南京海納制藥有限公司
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處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用主治疾?。?/span>點下方問診開藥，獲得處方后可查看

【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
【產品名稱】利伐沙班干混懸劑
【規(guī)格】103.4mg(規(guī)格待定)
【主要成份】本品主要成份為利伐沙班。
【性狀】本品為白色或類白色顆粒，加水混懸后，為白色或類白色混懸液。
【功能主治/適應癥】
用于足月新生兒、嬰幼兒、兒童和18歲以下青少年靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者經過初始非口服抗凝治療至少5天后的VTE的治療及預防VTE復發(fā)。
【用法用量】利伐沙班給藥方式：口服?？诜鞈乙嚎膳c食物同服，也可以單獨服用(見[藥代動力學])?？诜鞈乙海?1.7mg規(guī)格(每瓶裝2.625g顆粒)。需在使用前加入50ml非碳酸飲用水按配制說明制成混懸液，使最終濃度為1mg/ml，適用于體重小于4kg的兒童。103.4mg規(guī)格(每瓶裝5.25g顆粒)。需在使用前加入100ml非碳酸飲用水按配制說明制成混懸液，使最終濃度為1mg/ml，適用于體重4kg及以上的兒童。復溶后必須振搖藥瓶至少60秒，每次給藥前必須振搖至少10秒。復溶后，本品為白色至類白色混懸液。對于復溶后的給藥，提供藍色口腔給藥器(1ml、5ml或10ml)(見表1)。關于口服混懸液配制和給藥的完整信息詳見藥品隨附相應規(guī)格的“配制和給藥操作說明”。每次利伐沙班給藥后，應立即攝入與年齡相宜的液體量，這也包括喂養(yǎng)量的液體。如果患者在接受給藥后立即吐出藥物或在30分鐘內嘔吐，應重新給藥。但如果患者在給藥30分鐘后嘔吐，不應重新給藥，并應按計劃進行下一次給藥。開始治療：·足月新生兒至小于6個月的兒童患者：對于妊娠至少滿37周時出生、體重≥2.6kg且經口喂養(yǎng)至少10天的足月新生兒至小于6月齡的兒童患者，應在接受初始非口服抗凝治療至少5天后開始利伐沙班治療(見[注意事項]和[臨床試驗])。根據體重調整利伐沙班干混懸劑量(見表1)。·6月齡至＜18歲的兒童患者：6月齡至＜18歲兒童患者的利伐沙班治療應在接受初始非口服抗凝治療至少5天后開始(見[臨床試驗])。根據體重調整利伐沙班給藥劑量。(見表1)。應定期監(jiān)測兒童的體重并定期復核應用劑量，特別是體重低于12kg的兒童。目的是確保維持治療劑量的應用。劑量調整應只能根據體重變化進行。給藥頻率：?每日一次給藥方案：給藥應間隔約24小時。?每日兩次給藥方案：給藥應間隔約12小時。?每日三次給藥方案：給藥應間隔約8小時。對于體重2.6kg至＜30kg的患者，應僅使用干混懸劑。請勿掰開利伐沙班片劑或使用更低規(guī)格的利伐沙班片劑用于體重＜30kg的兒童。對于體重≥30kg的患者可接受利伐沙班干混懸劑，或15mg和20mg規(guī)格的片劑每日一次給藥(如使用片劑請參照相關片劑說明書)。利伐沙班干混懸劑配有1mL、5mL或10mL的藍色口腔給藥器及適配栓塞。為確保準確給藥，建議使用如下所示藍色口腔給藥器(見表1)：·1mL藍色口腔給藥器(0.1mL刻度)必須用于體重＜4kg的患者；·5mL藍色口腔給藥器(0.2mL刻度)可用于體重為4kg至＜30kg的患者；·10mL藍色口腔給藥器(0.5mL刻度)僅適用體重≥12kg的患者。體重為12kg至＜30kg的患者可使用5mL或10mL藍色口腔給藥器。建議醫(yī)療保健專業(yè)人員告知患者或護理人員使用哪種藍色口腔給藥器，以確保給予正確的體積用量。詳見后附的“配制和給藥操作說明”。治療持續(xù)時間：·除2歲以下有導管相關血栓形成的兒童：之外的所有兒童利伐沙班治療應持續(xù)至少3個月。如臨床需要，可將治療延長至12個月。在兒童中尚無可用數據支持治療6個月后降低劑量。應根據患者個體情況結合血栓形成的復發(fā)風險與潛在的出血風險，評估3個月后繼續(xù)治療的獲益-風險。·2歲以下有導管相關血栓形成的兒童：治療應持續(xù)至少1個月。如臨床需要，可將治療延長至3個月。應根據患者個體情況結合血栓形成的復發(fā)風險與潛在的出血風險，評估1個月后繼續(xù)治療的獲益-風險。漏服·每日一次給藥方案：如果每日給藥一次，應在發(fā)現漏服后盡快補服，但僅限在當天補服。如果不可行，患者應跳過該次給藥并按處方繼續(xù)下一次給藥。患者不應為了彌補漏服的劑量而將劑量加倍。·每日兩次給藥方案：如果每日給藥兩次，漏服早晨劑量時應在發(fā)現時立即補服，且可與晚間劑量一起服用。如果漏服晚間劑量，只能在當晚服用，患者切勿在次日早上服用兩劑。·每日三次給藥方案：如果每日給藥三次，三次給藥大約間隔8小時，因此漏服后，應僅在下次預定給藥時重新開始給藥，無需補服。次日，患兒應繼續(xù)照常接受每日一次、每日兩次或每日三次給藥方案。因手術及其他干預治療而停藥：如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預前的至少24小時停止使用利伐沙班，以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時，必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術或其他干預過程之后，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇：利伐沙班干混懸劑制成口服混懸液后，可通過鼻飼管或胃飼管給藥。應在利伐沙班給藥前確認胃內是否置入胃管。由于利伐沙班的吸收依賴于活性物質的釋放部位，因此應避免在胃遠端給予利伐沙班，因為這可能導致吸收減少，從而降低活性物質的暴露量。給藥后，應用水沖洗飼管。隨后應立即通過鼻飼或胃飼管給予食物。如果無法立即獲得干混懸劑，而處方的利伐沙班為15mg或20mg片劑時，可將片劑壓碎，在臨用前將其與水或蘋果醬混合后口服給藥(見[藥代動力學]和相關片劑說明書)。從維生素K拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班：應停用VKA，在國際標準化比值(INR)≤2.5時，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時，INR值會出現假性升高，INR并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。(見[藥物相互作用])。從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑(VKA)：利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續(xù)充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進INR升高。從利伐沙班轉換為VKA的兒童患者需要在VKA首次給藥后繼續(xù)服用利伐沙班48小時。合用2天后，應在下一次利伐沙班預定給藥前獲得INR。建議繼續(xù)合用利伐沙班和VKA，直至INR≥2.0。停用利伐沙班后，在末次給藥24小時后，進行INR的檢測可能會更可靠(見[藥物相互作用])。從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班：對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的(例如皮下注射低分子肝素)，應在下一次預定給藥時停用非口服抗凝劑，并于0～2小時前開始服用利伐沙班；持續(xù)給藥的(例如普通肝素靜脈給藥)，應在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑：停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預定給藥時間時給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群：腎功能損害的患者：·≥1歲的輕度腎功能損害兒童(腎小球濾過率50-80mL/min/1.73㎡)：根據成人數據和有限的兒童患者數據，無需調整劑量(見[藥代動力學])。·≥1歲的中度或重度腎功能損害兒童(腎小球濾過率＜50mL/min/1.73㎡)：因為無可用的臨床數據作為參考，不建議使用利伐沙班(見[注意事項])。·1歲以下兒童：僅應通過血清肌酐測定腎功能。因為無可用數據作為參考，不建議血清肌酐結果高于第97.5百分位數的1歲以下兒童使用利伐沙班(見表2)，(見[注意事項])。肝功能損害的患者：尚未獲得肝功能損害兒童患者的臨床數據。有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到ChildPughB級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班(見[禁忌]和[藥代動力學])。體重：在兒童患者中，根據體重確定劑量(見[用法用量])。性別：無需調整劑量(見[藥代動力學])。
【不良反應】特定的不良反應描述：由于其藥理學作用方式，利伐沙班可能與一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高有關，可能導致出血后貧血。由于出血部位、出血和/或貧血的程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括致死性結局)將有所差異(見[藥物過量]出血的控制)。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中，更多發(fā)生粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血[包括異常陰道出血或月經量增多])和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果作出恰當判斷，可有助于發(fā)現隱匿性出血，以及量化顯性出血的臨床相關性。出血風險在特定患者群中可能升高，例如未控制的重度高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的治療的患者(見[注意事項]的出血風險)。月經出血可能會加重和/或延長。出血并發(fā)癥可能表現為無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹、呼吸困難及不明原因的休克。在某些情況下，作為貧血的后果，已觀察到心肌缺血癥狀，例如胸痛或心絞痛。使用利伐沙班后曾報告過已知繼發(fā)于重度出血的并發(fā)癥，例如骨筋膜室綜合征和由于灌注不足導致的腎衰。因此，在評估使用抗凝劑的患者的情況時，應考慮出血可能性。兒童患者：兒童和青少年的安全性評估基于在出生至＜18歲的兒童患者中開展的2項Ⅱ期和1項Ⅲ期開放性陽性對照研究的安全性數據。在各兒童年齡組患者中，利伐沙班與對照藥物的安全性結果基本相似?？傮w而言，盡管由于患者人數較少導致評估受限，但接受利伐沙班治療的412例兒童和青少年患者中的安全性特征與在成人中觀察到的相似，且在各年齡亞組中保持一致。在兒童患者中，頭痛(十分常見，16.7%)、發(fā)熱(十分常見，11.7%)、鼻衄(十分常見，11.2%)、嘔吐(十分常見，10.7%)、心動過速(常見，1.5%)、膽紅素升高(常見，1.5%)和結合膽紅素升高(偶見，0.7%)的報告頻率高于成人。青少年女性在月經初潮后觀察到月經量過多的發(fā)生率6.6%(常見)與成人一致。在成人上市后經驗中觀察到的血小板減少癥在兒童臨床研究中常見(4.6%)。兒童患者的藥物不良反應的嚴重程度主要為輕度至中度。其余內容詳見紙質說明書。
【禁忌】利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風險的病灶或病情。例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術，近期發(fā)生顱內出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形。4.除了轉換抗凝治療(見[用法用量])，或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量普通肝素(UFH)(見[藥物相互作用])的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、達比加群、阿哌沙班等)。5.伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者(見[藥代動力學])。6.孕婦及哺乳期婦女(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
【注意事項】推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。在以下患者人群中，未進行研究，無法可靠地確定利伐沙班劑量。因此，不建議符合以下條件的6月齡以下兒童使用利伐沙班：-妊娠不足37周時出生，或-體重低于2.6kg，或-經口喂養(yǎng)不足10天。提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高：在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風險升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風險：利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時，必須權衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。與其他抗凝劑一樣，密切觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發(fā)生重度出血，必須停用利伐沙班(見[藥物過量])。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現更多粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血[包括異常陰道出血或月經量增多])和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷，可有助于發(fā)現隱匿性出血，以及量化顯性出血的臨床相關性。對于一些出血風險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀(見[不良反應])。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。使用群體PK模型方法估計的兒童半衰期較短(見[藥代動力學])。但具體到每名患者達到足夠低抗凝效應的確切時間尚不清楚。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。合并使用P-gp及CYP3A4的強效抑制劑(例如，酮康唑及利托那韋)，將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監(jiān)測，在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術，利伐沙班的水平可使用抗Ⅹa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策(見[藥代動力學])。在CNS感染的腦靜脈和靜脈竇血栓形成兒童中的數據有限。應在利伐沙班治療前和治療期間仔細評估出血風險?？鼓饔玫哪孓D：目前國內尚無針對利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結合，利伐沙班無法被透析清除。硫酸魚精蛋白及維生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。可考慮使用促凝血逆轉劑，如凝血酶原復合物濃縮劑(PCC)、活化凝血酶原復合物濃縮劑或重組Ⅶa因子，但尚未經過臨床有效性和安全性試驗評估。不推薦通過凝血試驗(PT，INR或aPTT)或抗Ⅹa因子活性來監(jiān)測利伐沙班的抗凝作用(見[藥物過量])。Andexanet alfa(商品名Andexxa)是一種特異性人凝血因子Ⅹa抑制劑的逆轉劑，可用于逆轉利伐沙班的抗凝作用。Andexanet alfa尚未批準用于兒童。脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺：在采用軸索麻醉(脊椎/硬膜外麻醉)或脊椎/硬膜外穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓栓塞并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風險。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性觀察，觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征(例如腿部麻木或無力、腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者，在實施軸索相關操作之前醫(yī)師應衡量潛在的獲益和風險。尚無利伐沙班在這些情況下的臨床使用經驗。為了減少合并使用利伐沙班與軸索(硬膜外或脊椎)麻醉或腰椎穿刺時相關的潛在出血風險，應注意利伐沙班的藥代動力學特征。利伐沙班抗凝效應較低時是放置或移除硬膜外導管或進行腰椎穿刺的最佳時機；但具體到每名患者達到足夠低抗凝效應的確切時機尚不清楚，應權衡診斷程序的緊急程度。尚未獲得有關在接受利伐沙班治療的兒童中放置或移除軸索導管時機的可用數據。在此類情況下停用利伐沙班，并考慮使用短效非口服抗凝劑。腎功能損害：由于尚未獲得臨床數據，故不建議≥1歲的中度或重度腎功能損害(腎小球濾過率＜50mL/min/1.73m2)的兒童患者使用利伐沙班。由于尚未獲得臨床數據，故不建議1歲以下的血清肌酐結果高于第97.5百分位數的兒童患者使用利伐沙班。(見[用法用量])與其它藥物的相互作用：尚未獲得利伐沙班合并接受CYP3A4和P-gp強效抑制劑全身治療的兒童患者的臨床數據。對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高(平均2.6倍)，增加出血風險(見[藥物相互作用])。在合并使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAID)、乙酰水楊酸(ASA)、血小板聚集抑制劑或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風險的患者，應考慮采取適當的預防性治療(見[藥物相互作用])。其它出血風險：與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病(如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病)；血管源性視網膜病；支氣管擴張癥或肺出血史。癌癥患者：惡性疾病患者可能同時伴有較高的出血和血栓形成風險。如果患者有活動性癌癥，則應根據腫瘤位置、抗腫瘤治療方案和疾病階段，權衡抗血栓治療的個體獲益與出血風險。在利伐沙班治療期間，腫瘤位于胃腸道或泌尿生殖道的，會使出血風險升高。存在出血風險較高的惡性腫瘤患者，禁用利伐沙班(參見[禁忌])。使用人工心臟瓣膜患者：利伐沙班不應用于近期接受經導管主動脈瓣置換術(TAVR)的患者的血栓預防。尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性；因此，沒有數據支持本品可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。抗磷脂綜合征患者：直接口服抗凝劑包括利伐沙班不推薦用于被診斷為抗磷脂綜合征的有血栓形成史的患者。特別是對于具有三陽(狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體)的患者，與維生素K拮抗劑相比，使用直接口服抗凝劑治療可能伴隨血栓事件復發(fā)率增加。血流動力學不穩(wěn)定的PE患者或需要溶栓或肺動脈取栓術的患者：對于血流動力學不穩(wěn)定、或可能需要溶栓、或肺動脈栓子切除術的PE患者，不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療，因為在這些臨床情況下利伐沙班的安全性和療效尚未確定。有創(chuàng)性操作和手術治療之前及之后的劑量建議：如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預。如不能將這一操作推遲，應權衡出血風險升高與干預的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，經醫(yī)生確定，應盡早重新開始利伐沙班治療(見[藥代動力學])。皮膚反應：利伐沙班上市后監(jiān)測中已經報告了嚴重的皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀(見[不良反應])。在治療早期，患者發(fā)生這些反應的風險似乎最高：大多數病例在治療的前幾周發(fā)生反應。首次出現重度皮疹(例如皮疹擴散、強烈和/或起水泡)或任何其他超敏反應體征伴粘膜損傷時，應停用利伐沙班。輔料信息：利伐沙班干混懸劑的每毫升混懸液中含1.8mg苯甲酸鈉。苯甲酸鈉可能增加新生兒(最大4周齡)黃疸(皮膚和眼睛發(fā)黃)發(fā)生率。從白蛋白中置換出膽紅素后，膽紅素血癥的增加可能會增加新生兒黃疸，從而可能發(fā)展為核黃疸(腦組織中的非結合膽紅素沉積)。本品每毫升混懸液中含＜1mmol鈉(23mg)，即基本上“無鈉”。對駕駛及操作機器能力的影響：利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。曾報告過暈厥(頻率：偶見)和頭暈(頻率：常見)等不良反應(見[不良反應])。出現這些不良反應的患者不應駕車或操作機械。
【藥物相互作用】利伐沙班在兒童人群中的藥物相互作用程度尚未確定。應考慮將以下在成人中獲得的藥物相互作用數據和[注意事項]的相關數據用于兒童人群。CYP3A4和P-gp抑制劑：將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑(見[注意事項])。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。利伐沙班與克拉霉素之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性，但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。(腎功能損害患者見[注意事項])。中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。利伐沙班與紅霉素之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性，但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素(500mg，每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍，Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(見[注意事項])。氟康唑(400mg每日一次，中度CYP3A4抑制劑)導致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。利伐沙班與氟康唑之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性，但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。(腎功能損害患者見[注意事項])。由于決奈達隆的臨床數據有限，因此應避免與利伐沙班聯用?？鼓齽郝撚靡乐Z肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗Ⅹa因子活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療，由于出血風險升高，應小心用藥(見[禁忌]和[注意事項])。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑：將利伐沙班(15mg)和500mg萘普生聯用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯用，并未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。氯吡格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片(15mg)藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關。當使用利伐沙班的患者聯用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險(見[注意事項])。SSRI/SNRI：利伐沙班與其他抗凝劑一樣，由于其對血小板的影響，當與SSRI或SNRI合并用藥時可能使患者的出血風險增加。在利伐沙班臨床項目中，合并用藥時，所有治療組中都觀察到了大出血或臨床相關的非大出血的發(fā)生率在數值上較高。華法林：患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班(20mg)轉換為華法林(INR2.0-3.0)治療時，凝血酶原時間/INR(Neoplastin)的延長情況超過疊加效應(可能觀察到個體INR值高達12)，而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產生的效應、對Ⅹa因子活性和內源性凝血酶生成潛力(ETP)的抑制作用具有疊加效應。若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學作用，可以采用抗Ⅹa因子活性、PiCT和Heptest，因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天，所有檢測(包括凝血酶原時間[PT]，aPTT、對Ⅹa因子活性和ETP的抑制作用)都僅反映利伐沙班產生的效應。如果要在換藥期檢測華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度(Ctrough)時(上一次攝入利伐沙班之后的24小時)使用INR測定，因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動力學相互作用。CYP3A4誘導劑：強效CYP3A4誘導劑利福平與利伐沙班合并使用時，使利伐沙班的平均AUC下降約50%，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此，除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進行密切觀察，否則應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑和利伐沙班。其它合并用藥：將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑(質子泵抑制劑)聯用時，未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。實驗室參數：正如預期，凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、內源的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。哺乳期：尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。生育力：尚未在人體中進行過評價利伐沙班對生育力產生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中，未觀察到任何影響。
【老年患者用藥】老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數情況下無需調整劑量。在利伐沙班RECORD1-3臨床研究的所有患者中，約有54%為65歲和大于65歲的患者，其中約有15%為大于75歲。在ROCKETAF研究中，約有77%為65歲和大于65歲的患者，其中約有38%為大于75歲。在Einstein DVT、PE及Extension研究中，約有37%的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有16%為大于75歲。在EINSTEINCHOICE中，約有39%的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有12%為大于75歲。臨床試驗中，在老年人(65歲或65歲以上)中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀察到的療效接近。在這些老年患者中，血栓形成及出血事件的發(fā)生率均較高，但風險-獲益特征在所有年齡組中評價均為獲益。
【兒童用藥】除VTE治療和預防復發(fā)外，尚未證實利伐沙班用于0-18歲兒童其他適應癥的安全性和有效性。目前尚無數據。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下兒童除VTE治療和預防復發(fā)以外的其他適應癥。
【藥理毒理】藥理作用：利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Ⅹa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點，且不需要輔因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過內源性及外源性途徑活化Ⅹ因子為Ⅹa因子(FⅩa)，在凝血級聯反應中發(fā)揮重要作用。利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Ⅹa因子活性，應用Neoplastin試劑測定的凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)及HepTest肝素定量檢測可見劑量依賴性延長?？耿鷄因子活性同樣受利伐沙班影響。毒理研究：遺傳毒性：利伐沙班Ames試驗、體外V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠經口給予利伐沙班達200mg/kg/日，未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常?；谖唇Y合藥物全身暴露量(AUC)，該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高，妊娠兔經口給予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表現為再吸收率增加、存活胎仔數量減少，胎仔體重減輕，相當于人最高推薦劑量20mg/日未結合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經口給予利伐沙班120mg/kg，胎仔體重減輕，相當于人未結合藥物AUC約14倍。圍產期生殖毒性，大鼠經口給予利伐沙班達40mg/kg(約為人未結合藥物AUC的6倍)，可見母體出血及母體及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠經口給藥2年，未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結合藥物的AUC分別為相應人體AUC的2倍及4倍。幼齡動物試驗：大鼠從出生后第10天開始持續(xù)給藥13周，60mg/kg劑量時(以AUC計，未結合藥物暴露量相當于兒童臨床擬定劑量時暴露量的3.1-3.6倍)可見紅細胞計數降低、血紅蛋白濃度升高以及胰島出血等可能與藥理學作用相關的變化，此外可見甲狀腺濾泡輕微細胞肥大和膠質改變，未見其它組織病理學異常。在隨后的另一項研究中，更高的系統暴露量下未觀察到對特定靶器官的毒性證據。
【藥物過量】在成人中，曾報告過少數用藥過量病例(最高達1960mg)，如用藥過量，應認真監(jiān)測患者有無出血發(fā)生或其他不良反應(見“出血的處理”部分)。兒童的可用數據有限。由于吸收程度有限，因此成人給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預期會觀察到上限效應，平均血漿暴露水平不會進一步升高，但尚無在兒童中超治療劑量下的可用數據。尚未在兒童患者中確立對抗利伐沙班藥效學作用的特異性拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結合，利伐沙班無法被透析清除。-利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。出血的處理：如果接受利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應適當延遲利伐沙班的下一次給藥時間，或者應停藥。利伐沙班在成人中的半衰期約為5-13小時。使用群體PK模型方法估計的兒童半衰期較短(見[藥代動力學])。應根據出血嚴重程度和部位給予個體化的處理方式。應根據需要采取適當的對癥治療，例如機械壓迫(如針對重度鼻衄)、采用出血控制流程進行手術止血、補液和血流動力學支持、血液制品(濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關的貧血或凝血異常)或血小板補充。如果上述措施無法控制出血，應考慮使用特定的促凝血逆轉劑，例如凝血酶原復合物(PCC)，活化的凝血酶原復合物(APCC)或重組Ⅶa因子(r-FⅦa)。但是，目前將這些藥物用于利伐沙班治療的成人和兒童患者的臨床經驗非常有限。硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。有將氨甲環(huán)酸用于使用利伐沙班的患者的有限經驗，尚無將氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的成人患者的經驗。尚無在接受利伐沙班治療的兒童中使用這些藥物的經驗。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑去氨加壓素的獲益缺乏科學依據和經驗。
【藥代動力學】吸收：以下信息基于在成人中獲得的數據。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)?？诜ド嘲鄮缀跬耆?。不管是在空腹還是在飽腹狀態(tài)下，10mg片劑的口服生物利用度高(80%-100%)?？崭箺l件下服用20mg片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為66%。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均AUC提高39%，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。空腹條件下，利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高，直至達到約15mg(每日一次)。在飽腹條件下，利伐沙班10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升高，生物利用度以及吸收率均出現下降。證實了干混懸劑與市售片劑(空腹條件下10mg劑量，飽腹條件下20mg劑量)是生物等效的。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性(CV%)范圍是30%-40%。利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班干混懸劑在近端小腸釋放時，AUC及Cmax相比片劑降低29%及56%。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時，暴露量進一步降低。因此，應避免在胃遠端進行利伐沙班給藥，因為這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。與整片吞服相比，20mg利伐沙班壓碎后與蘋果醬混合后口服給藥，或將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，經鼻胃管給藥，隨后給予流質食物的生物利用度(AUC和Cmax)相當?？紤]到利伐沙班具有可預測的劑量比例藥代動力學特征，本項研究的生物利用度結果可能也適用于較低的利伐沙班劑量。兒童人群：兒童患者在喂食或進餐期間或之后不久接受利伐沙班片劑或干混懸劑給藥，通常會輔以適量的液體順服，以確保兒童獲得可靠給藥劑量。與成人一樣，兒童口服利伐沙班片劑或干混懸劑后藥物很容易被吸收。片劑和干混懸劑之間的吸收速率和吸收程度未觀察到差異。目前尚無兒童靜脈給藥后的PK數據，因此尚不能確定利伐沙班在兒童中的絕對生物利用度。發(fā)現增加劑量(mg/kg體重)時利伐沙班相對生物利用度降低，表明即使與食物同服，在較高劑量下利伐沙班吸收受限。利伐沙班干混懸劑可與食物同服，也可單獨服用(見[用法用量])。分布：成人中，利伐沙班與血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高，約為92%～95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。兒童人群：尚無特定的關于兒童利伐沙班的血漿蛋白結合的數據。尚無兒童接受利伐沙班靜脈給藥后的PK數據。兒童(0至＜18歲)口服利伐沙班后的群體PK模型計算的Vss值取決于患者的體重，可采用異速生長函數進行描述，即受試者體重為82.8kg時，平均Vss為113L。生物轉化和消除：在利伐沙班的成人用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發(fā)現主要的或具有活性的循環(huán)代謝產物。利伐沙班全身清除率約為10L/h，為低清除率物質。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時。口服給予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內消除的終末半衰期如下：年輕人為5-9小時，老年人體內為11-13小時。兒童人群：尚無兒童的代謝數據。尚無兒童接受利伐沙班靜脈給藥后的PK數據。通過兒童(0至＜18歲)口服利伐沙班后的群體PK模型計算的CL值取決于患者的體重，可采用異速生長函數進行描述，即受試者體重為82.8kg時平均CL為8L/h。通過群體PK模型估計的藥物分布半衰期(t1/2)的幾何平均值隨年齡降低而降低，范圍為從青少年的4.2小時至2-12歲兒童的約3小時不等，在0.5至＜2歲和＜0.5歲兒童中分別為1.9小時和1.6小時。其余內容詳見紙質說明書。
【貯藏】密封，不超過30℃保存。
【有效期】36個月。
【生產廠家】南京海納制藥有限公司
【藥品上市許可持有人】桂林南藥股份有限公司
【批準文號】國藥準字H20256098
【生產地址】南京市江北新區(qū)科創(chuàng)大道18號
【藥品本位碼】86905206002318