• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
• 【警示語(yǔ)】左心室功能不全、胚胎-胎兒毒性和肺部毒性。左心室功能不全：本品可導(dǎo)致亞臨床和臨床心力衰竭，表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降和充血性心力衰竭（CHF）。治療前和治療期間需要評(píng)估患者的心臟功能。如果確認(rèn)發(fā)生具有臨床意義的左心室功能下降，應(yīng)停止本品治療。胚胎-胎兒毒性：暴露本品可導(dǎo)致胚胎-胎兒死亡和出生缺陷。應(yīng)向患者告知這些風(fēng)險(xiǎn)并在用藥時(shí)采取有效的避孕措施。肺部毒性：對(duì)于發(fā)生速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征的患者應(yīng)停止本品治療。
• 【產(chǎn)品名稱】帕妥珠曲妥珠單抗注射液(皮下注射)
• 【商品名/商標(biāo)】

  赫雙妥/Phesgo

• 【規(guī)格】負(fù)荷劑量 15ml(1200mg:600mg)
• 【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其活性成份為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗是重組人源化單克隆抗體，由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白制備而成。重組蛋白在轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞培養(yǎng)后被分離和純化。輔料：重組人透明質(zhì)酸酶（玻璃酸酶或rHuPH20），L-組氨酸，L-鹽酸組氨酸一水合物，α,α-海藻糖二水合物，蔗糖，聚山梨酯20，L-甲硫氨酸。
• 【性狀】赫雙妥帕妥珠曲妥珠單抗注射液應(yīng)為無色至淺褐色，澄清至微乳光溶液，供皮下注射使用。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  早期乳腺癌（EBC）：本品與化療聯(lián)合：?用于HER2陽(yáng)性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直徑＞2cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性）的新輔助治療，作為早期乳腺癌整體治療方案的一部分。?用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）：?本品和多西他賽聯(lián)合，適用于HER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性乳腺癌患者?；颊呒韧唇邮苓^針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的抗HER2治療或者化療。

• 【用法用量】患者選擇：帕妥珠曲妥珠單抗注射液（皮下注射）（赫雙妥）用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，HER2陽(yáng)性定義為經(jīng)已驗(yàn)證的檢測(cè)方法評(píng)估，免疫組織化學(xué)法（IHC）得分為3+或原位雜交法（ISH）比值≥2.0。該檢測(cè)必須在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，以確保結(jié)果的可靠性。有關(guān)檢測(cè)性能和解釋的完整說明，請(qǐng)參閱相關(guān)HER2檢測(cè)分析說明書。帕妥珠曲妥珠單抗注射液（皮下注射）（赫雙妥）給藥：僅在具有癌癥患者治療經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)衛(wèi)生醫(yī)療人員的監(jiān)護(hù)下才能給予赫雙妥治療。用任何其他生物制品代替本品須經(jīng)處方醫(yī)師同意。目前接受帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈給藥的患者可換用赫雙妥。在研究MO40628中，研究了從帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥換為赫雙妥（或反向轉(zhuǎn)換）治療的情況（參見【臨床試驗(yàn)】）。為避免用藥錯(cuò)誤，務(wù)必檢查藥瓶標(biāo)簽以確保所配置和使用的藥品是赫雙妥。赫雙妥僅用于大腿皮下（SC）給藥。請(qǐng)勿靜脈給藥。轉(zhuǎn)移性和早期乳腺癌：本品的起始劑量為負(fù)荷劑量，此后每3周給藥一次維持劑量。應(yīng)在左側(cè)和右側(cè)大腿交替注射。新注射部位距離既往注射部位至少1英寸/2.5cm，應(yīng)在健康皮膚部位進(jìn)行注射，不得在皮膚發(fā)紅、瘀傷、壓痛或發(fā)硬的區(qū)域注射。一次劑量請(qǐng)勿使用兩個(gè)注射器或在兩個(gè)注射部位分開給藥。在赫雙妥治療過程中，其他經(jīng)皮下給藥的藥物最好在不同部位注射。在接受紫杉類藥物治療的患者中，應(yīng)在紫杉類藥物給藥前給予本品。多西他賽聯(lián)合本品給藥時(shí)，多西他賽的推薦起始劑量為75mg/m2。對(duì)于接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，應(yīng)該在完成完整蒽環(huán)類藥物治療方案后給予本品。早期乳腺癌：在新輔助治療背景下（術(shù)前），建議患者根據(jù)選擇的治療方案接受3至6個(gè)周期的本品與化療聯(lián)合治療。在輔助治療中（術(shù)后），作為早期乳腺癌完整治療方案（包括標(biāo)準(zhǔn)含蒽環(huán)類藥物和/或紫杉類藥物化療）的一部分，本品應(yīng)持續(xù)給藥1年（最多18個(gè)治療周期）或直至出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或不可控制毒性（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。本品給藥應(yīng)當(dāng)從首個(gè)含紫杉類藥物治療療程的第1天開始，即使化療停藥，仍應(yīng)繼續(xù)完成本品的治療（參見【臨床試驗(yàn)】）。在新輔助治療中開始本品治療的患者在輔助治療時(shí)應(yīng)繼續(xù)接受本品以完成1年的治療（最多18個(gè)周期）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品應(yīng)聯(lián)合多西他賽給藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。即使多西他賽停藥，仍可繼續(xù)接受本品治療。延遲或遺漏給藥：如果兩次連續(xù)給藥之間的時(shí)間＜6周，則應(yīng)盡快給予本品的維持劑量（帕妥珠單抗600mg與曲妥珠單抗600mg）。請(qǐng)勿等到下一次計(jì)劃用藥的時(shí)間點(diǎn)。如果兩次連續(xù)注射之間的時(shí)間≥6周，則應(yīng)重新給予本品的負(fù)荷劑量（帕妥珠單抗1200mg與曲妥珠單抗600mg），隨后每3周給予維持劑量（帕妥珠單抗600mg與曲妥珠單抗600mg）。劑量調(diào)整：不建議降低赫雙妥的劑量。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員可酌情決定是否需要終止本品治療。在因化療導(dǎo)致的可逆性骨髓抑制期間，患者可繼續(xù)接受治療，但在此期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥。有關(guān)化療藥物的劑量調(diào)整，請(qǐng)參閱相關(guān)產(chǎn)品說明書。從帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥轉(zhuǎn)換為赫雙妥治療：對(duì)于由接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥轉(zhuǎn)換為赫雙妥的患者，若距離帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈末次給藥時(shí)間＜6周的患者，本品應(yīng)以維持劑量（帕妥珠單抗600mg與曲妥珠單抗600mg）給藥，隨后每3周給藥一次。若距離帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈末次給藥時(shí)間≥6周的患者，本品應(yīng)以負(fù)荷劑量（帕妥珠單抗1200mg與曲妥珠單抗600mg）給藥，隨后每3周給予維持劑量（帕妥珠單抗600mg與曲妥珠單抗600mg）。注射相關(guān)反應(yīng)：如果患者出現(xiàn)注射相關(guān)癥狀，應(yīng)減慢或暫停注射（參見【注意事項(xiàng)】）。超敏反應(yīng)/速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)：如果患者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)（例如，速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)），則應(yīng)立即永久停止注射（參見【注意事項(xiàng)】）。左心室功能不全劑量建議詳見紙質(zhì)說明書。特殊人群用藥說明：兒童：尚未確定赫雙妥在兒童和青少年（＜18歲）中的安全性和療效。老年人：≥65歲的患者無需調(diào)整赫雙妥的劑量（參見【老年用藥】和【臨床藥理】）。腎功能不全：輕度或中度腎功能不全患者無需調(diào)整赫雙妥的劑量。由于現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限，無法對(duì)重度腎功能不全患者提出劑量建議（參見【臨床藥理】）。肝功能不全：尚未在肝功能不全患者中研究赫雙妥的安全性和療效。無法提出赫雙妥劑量建議（參見【臨床藥理】）。使用、處理和處置的特殊說明：負(fù)荷劑量與維持劑量均為即用型注射液，不得與其他藥物混合或稀釋。給藥前應(yīng)對(duì)赫雙妥進(jìn)行目視檢查，確保無不溶性微?；蛭闯霈F(xiàn)變色。請(qǐng)勿振搖。赫雙妥注射液僅供一次性使用，制備過程應(yīng)由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員在可控的和已驗(yàn)證的無菌條件下進(jìn)行。需要使用注射器、移液針頭從藥瓶中抽取本品溶液，后使用皮下注射針頭進(jìn)行皮下注射。本品可以使用25G-27G（5號(hào)-4號(hào)）皮下注射針頭進(jìn)行注射。將溶液轉(zhuǎn)移至注射器后，如不立即使用，建議用注射器密封帽替換針頭，以避免針頭中的溶液干燥，影響藥品的質(zhì)量。必須在給藥前再將皮下注射針頭連接至注射器，然后將體積調(diào)整至10mL（維持劑量）或15mL（負(fù)荷劑量）。從微生物學(xué)角度而言，由于本品不含任何防腐劑，本品從西林瓶轉(zhuǎn)移至注射器后應(yīng)立即使用。如果不立即使用，應(yīng)在受控且經(jīng)驗(yàn)證的無菌條件下進(jìn)行配制。從西林瓶轉(zhuǎn)移至注射器后，用標(biāo)簽紙標(biāo)記注射器，藥品在無菌配置和無菌儲(chǔ)存條件下可避光在2°C至8°C保持理化性質(zhì)穩(wěn)定28天或9°C至30°C下保持理化性質(zhì)穩(wěn)定24小時(shí)。如無法確保無菌配置或無菌保存則需立即使用。未觀察到赫雙妥與聚丙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯和氟化乙烯聚丙烯之間存在配伍禁忌。未使用/過期藥物的處置：應(yīng)盡量減少進(jìn)入環(huán)境中的藥物。不得將藥物丟入廢水或生活垃圾中。關(guān)于注射器和其他藥用銳器的使用和丟棄處置，應(yīng)嚴(yán)格遵守以下規(guī)定：●針頭和注射器不得重復(fù)使用?！駥⑺杏眠^的針頭和注射器放入銳器盒（防穿刺的一次性容器）中。任何未使用的藥品或廢棄物均應(yīng)按照有關(guān)要求進(jìn)行丟棄處置。
• 【不良反應(yīng)】由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，可能也無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)：一項(xiàng)在500例HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中開展的開放性、多中心、隨機(jī)研究（FEDERICA）評(píng)價(jià)了赫雙妥的安全性。（參見【臨床試驗(yàn)】）。在該研究中，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者接受了赫雙妥（n=248）聯(lián)合化療或帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥（n=252）聯(lián)合化療治療（新輔助治療）和不聯(lián)合化療治療（輔助治療）。赫雙妥組中16%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。＞1%的患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（4%）、中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥（1%）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（1%）。1/248例（0.4%）的患者發(fā)生1起致死性不良反應(yīng)，該事件是由急性心肌梗死引起，并在開始使用赫雙妥進(jìn)行HER2靶向治療前發(fā)生。赫雙妥組中有8%的患者發(fā)生了導(dǎo)致任一研究藥物治療永久停用的不良反應(yīng)。導(dǎo)致赫雙妥永久停用的不良反應(yīng)包括射血分?jǐn)?shù)降低（1.2%）、心力衰竭（0.8%）和非感染性肺炎/肺纖維化（0.8%）。赫雙妥組中40%的患者發(fā)生了導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)。在赫雙妥組中，＞1%患者發(fā)生需要中斷給藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（8%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（4%）和腹瀉（7%）。赫雙妥的安全性特征與帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈給藥和化療的已知安全性特征總體一致。FDChina研究共有100例中國(guó)患者接受赫雙妥治療，安全性數(shù)據(jù)顯示中國(guó)患者與全球研究患者的安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。表3為FEDERICA研究中的不良反應(yīng)列表（詳見紙質(zhì)說明書）。由于赫雙妥、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈或皮下給藥均與化療聯(lián)合使用，因此難以確定不良反應(yīng)與特定藥物的因果關(guān)系。在接受赫雙妥治療的患者中，發(fā)生率＜5%的臨床相關(guān)的不良反應(yīng)包括射血分?jǐn)?shù)降低（3.6%）和瘙癢癥（3.2%）。在FeDeriCa試驗(yàn)中，赫雙妥單藥治療時(shí)，除皮膚放射損傷（20%）、關(guān)節(jié)痛（19%）、腹瀉（17%）、注射部位反應(yīng)（13%）、消化不良（12%）、乏力（11%）、潮熱（11%）和瘙癢癥（10%）外，所有其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于10%。其他臨床試驗(yàn)：在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中開展的研究，已確立在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗靜脈給藥的安全性。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥后曾報(bào)告以下不良反應(yīng)：腹瀉、脫發(fā)、惡心、疲乏、中性粒細(xì)胞減少癥、嘔吐、周圍神經(jīng)病、便秘、貧血、乏力、粘膜炎癥、肌痛和血小板減少癥。更多信息請(qǐng)參見帕妥珠單抗注射液的說明書。在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展的研究，也已確立帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的安全性。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥后曾報(bào)告以下不良反應(yīng)：腹瀉、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、疲乏、皮疹和周圍神經(jīng)病。更多信息參見帕妥珠單抗注射液的說明書。特別關(guān)注的不良反應(yīng)：左心室功能不全：FEDERICA研究顯示，在新輔助治療期，赫雙妥治療患者中有癥狀的心力衰竭（NYHAIII或IV級(jí)）伴左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降至＜50％且相對(duì)基線下降至少10％的發(fā)生率為0.4%，而帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者為0%。在發(fā)生有癥狀的心力衰竭的患者中，所有赫雙妥治療患者在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)均恢復(fù)（定義為連續(xù)2次LVEF測(cè)量值高于50%）。在輔助治療期和隨訪期，LVEF降至＜50%且相對(duì)于基線降低至少10%的有癥狀的心力衰竭的發(fā)生率相似。在新輔助治療期，在0.4%的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者中，報(bào)告了無癥狀或有輕度癥狀的LVEF（NYHAII級(jí)）降至＜50%且相對(duì)基線下降至少10%（經(jīng)兩次LVEF測(cè)定證實(shí)），在赫雙妥治療患者中未報(bào)告該類事件。在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者該事件均未恢復(fù)。在輔助治療期，無癥狀或輕度癥狀性（NYHAII級(jí)）LVEF降至＜50%且相對(duì)基線下降至少10%（經(jīng)兩次LVEF測(cè)定證實(shí)）的發(fā)生率相似。在隨訪期，3.6%的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者和1.6%的赫雙妥治療患者發(fā)生該類型心臟事件。注射/輸液相關(guān)反應(yīng)：在FEDERICA研究中，注射/輸液相關(guān)反應(yīng)定義為赫雙妥或帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈給藥后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告的任何全身反應(yīng)。在新輔助治療期，0.4%的赫雙妥治療患者報(bào)告了注射/輸液相關(guān)反應(yīng)，10.7%的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者報(bào)告了注射/輸液相關(guān)反應(yīng)。在輔助治療期，0%的赫雙妥治療患者和1.6%的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥患者報(bào)告了注射/輸液相關(guān)反應(yīng)。在新輔助治療期和輔助治療期，分別有6.9%和12.1%的赫雙妥治療患者報(bào)告了注射部位反應(yīng)（定義為赫雙妥給藥后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告的任何局部反應(yīng)），均為1級(jí)或2級(jí)事件。超敏反應(yīng)/速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)：在FEDERICA研究中，赫雙妥治療患者以及帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥治療患者中，與HER2靶向治療相關(guān)的超敏反應(yīng)/速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)報(bào)告事件的總體發(fā)生率分別為1.2%和0.8%，其中無NCI-CTCAE（第4版）3至4級(jí)事件（參見【注意事項(xiàng)】）。在新輔助治療期，0.4%的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥治療患者和0.4%的赫雙妥治療患者發(fā)生了藥物性超敏反應(yīng)。在輔助治療期，0.4%的赫雙妥治療患者發(fā)生了藥物性超敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查異常：在FEDERICA研究中，在新輔助治療期，赫雙妥給藥組與帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥組NCI-CTCAE3至4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的發(fā)生率相當(dāng)，在輔助治療期，該事件發(fā)生率在兩組均顯著降低。免疫原性：與所有治療性蛋白相同，接受赫雙妥治療的患者可能產(chǎn)生免疫應(yīng)答。免疫原性測(cè)定結(jié)果高度依賴于多種因素，包括測(cè)定方法靈敏度和特異性、測(cè)定方法學(xué)、樣本處理、樣本采集時(shí)間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。因此，將治療中出現(xiàn)的赫雙妥抗體的發(fā)生率與其他制劑抗體的發(fā)生率進(jìn)行比較可能造成誤導(dǎo)。FEDERICA研究顯示，接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥的患者中，治療中出現(xiàn)的抗帕妥珠單抗和抗曲妥珠單抗抗體的發(fā)生率分別為10.6%（26/245）和0.4%（1/245）。在抗帕妥珠單抗抗體檢測(cè)陽(yáng)性的患者中，3例患者檢出抗帕妥珠單抗中和抗體。在接受赫雙妥治療的患者中，治療中出現(xiàn)的抗帕妥珠單抗、抗曲妥珠單抗和抗rHuPH20的發(fā)生率分別為12.9%（31/241）、2.1%（5/241）和6.3%（15/238）。在這些患者中，2例患者檢出抗帕妥珠單抗中和抗體，1例患者檢出抗曲妥珠單抗中和抗體。尚不清楚赫雙妥治療后出現(xiàn)抗帕妥珠單抗、抗曲妥珠單抗或抗rHuPH20抗體的臨床意義。上市后用藥經(jīng)驗(yàn)：參見帕妥珠單抗注射液和注射用曲妥珠單抗說明書。
• 【禁忌】赫雙妥禁用于已知對(duì)帕妥珠單抗、曲妥珠單抗或任何賦形劑出現(xiàn)過超敏反應(yīng)的患者。
• 【注意事項(xiàng)】一般原則：為了提高生物制品的可追溯性，應(yīng)在患者檔案中明確記錄（或注明）所使用藥品的商品名和批號(hào)。左心室功能不全：已有報(bào)告阻斷HER2活性的藥物（包括帕妥珠單抗和曲妥珠單抗）可降低LVEF。與接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的患者相比，接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的患者中，有癥狀的左心室收縮功能不全（LVD）的發(fā)生率更高。大多數(shù)在輔助治療中出現(xiàn)癥狀性心力衰竭的病例為接受蒽環(huán)類藥物化療的患者（參見【不良反應(yīng)】）。根據(jù)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥聯(lián)合化療的研究，既往接受過蒽環(huán)類藥物或胸部放療的患者發(fā)生LVEF降低的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。尚未在以下患者中研究赫雙妥和/或帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥的治療情況：治療前LVEF值＜55%（EBC）或＜50%（MBC）；充血性心力衰竭（CHF）病史；存在可能影響左心室功能的疾病，如未控制的高血壓、近期心肌梗死、需要治療的嚴(yán)重心律失常或既往蒽環(huán)類藥物（多柔比星或其等效暴露量）累積暴露量＞360mg/m2。尚未在既往曲妥珠單抗輔助治療期間LVEF下降＜50%的患者中對(duì)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥聯(lián)合化療進(jìn)行研究。在開始赫雙妥治療前和治療期間定期評(píng)估LVEF，以確保LVEF在正常范圍內(nèi)。如果如表2所示（參見【用法用量】），LVEF下降且沒有改善，或者在隨后的評(píng)估中進(jìn)一步下降，則應(yīng)強(qiáng)烈考慮停用赫雙妥，除非認(rèn)為個(gè)體患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。注射相關(guān)反應(yīng)（IRR）：赫雙妥可引起注射相關(guān)反應(yīng)。注射相關(guān)反應(yīng)定義為任何全身性反應(yīng)，癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛，可能因赫雙妥給藥后24小時(shí)內(nèi)細(xì)胞因子釋放所致。建議在赫雙妥負(fù)荷劑量給藥期間和給藥后30min以及維持劑量給藥期間和給藥后15min密切觀察患者。如果發(fā)生嚴(yán)重注射相關(guān)反應(yīng)，則應(yīng)減慢注射速度或暫停注射，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估和仔細(xì)監(jiān)測(cè)，直到體征和癥狀完全消失。對(duì)于發(fā)生重度注射相關(guān)反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮永久停藥。這種臨床評(píng)估應(yīng)基于先前反應(yīng)的嚴(yán)重程度和對(duì)不良反應(yīng)治療的反應(yīng)（參見【用法用量】）。盡管尚未在赫雙妥治療中觀察到注射相關(guān)反應(yīng)導(dǎo)致的致死性結(jié)局，但由于帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥聯(lián)合化療已導(dǎo)致致死性輸液相關(guān)反應(yīng)，給藥時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎。超敏反應(yīng)/速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)：應(yīng)密切觀察患者的超敏反應(yīng)。盡管在接受赫雙妥治療的患者中尚未觀察到重度超敏反應(yīng)，包括速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和具有致死性結(jié)局的事件，但由于帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈給藥和化療期間觀察到上述反應(yīng)，給藥時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)隨時(shí)備好治療此類反應(yīng)的藥品以及急救設(shè)備。赫雙妥禁用于已知對(duì)帕妥珠單抗、曲妥珠單抗或其任何賦形劑出現(xiàn)過超敏反應(yīng)的患者（參見【禁忌】）。對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響：赫雙妥對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響極小。赫雙妥治療期間可能發(fā)生注射相關(guān)反應(yīng)和頭暈（參見【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）。
• 【藥物相互作用】尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。帕妥珠單抗靜脈給藥：關(guān)鍵試驗(yàn)CLEOPATRA中37例患者的子研究顯示，尚無證據(jù)表明帕妥珠單抗和曲妥珠單抗以及帕妥珠單抗與紫杉醇之間存在藥物相互作用。此外，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽或曲妥珠單抗時(shí)，未顯示臨床相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。NEOSPHERE和APHINITY研究的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也證實(shí)不存在上述藥物相互作用。在五項(xiàng)研究中對(duì)評(píng)估了帕妥珠單抗對(duì)同時(shí)給藥的細(xì)胞毒性藥物、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱，卡培他濱、卡鉑和厄洛替尼等藥代動(dòng)力學(xué)的作用。尚無證據(jù)表明帕妥珠單抗與上述任一藥物之間存在任何藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。帕妥珠單抗在這些研究中的藥代動(dòng)力學(xué)與單藥研究中觀察到的結(jié)果相當(dāng)。曲妥珠單抗靜脈給藥：尚未在人體中進(jìn)行曲妥珠單抗的藥物相互作用研究。臨床試驗(yàn)顯示本品與其它藥物合并用藥后，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。在曲妥珠單抗與多西他賽、卡鉑、阿那曲唑合用的研究中，這些藥物及曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)都沒有發(fā)生改變。曲妥珠單抗不改變紫杉醇和多柔比星（及其主要代謝物6-α羥基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的濃度。但曲妥珠單抗可能增加一種多柔比星代謝物（7-脫氧-13-二羥基多柔比星酮，D7D）的總暴露量。D7D的生物活性和該代謝物濃度升高的臨床意義尚不明確。紫杉醇和多柔比星存在時(shí)，也沒有觀察到曲妥珠單抗?jié)舛鹊母淖?。藥物相互作用的子試?yàn)評(píng)估了卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。該小型子試驗(yàn)的結(jié)果表明，卡培他濱生物活性代謝產(chǎn)物（如5-FU）的藥代動(dòng)力學(xué)不受順鉑合并用藥或順鉑聯(lián)合曲妥珠單抗合并用藥的影響。然而，當(dāng)與曲妥珠單抗合并用藥時(shí)，卡培他濱顯示出更高濃度和更長(zhǎng)的半衰期。該數(shù)據(jù)還表明，順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)不受卡培他濱合并用藥或卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗合并用藥的影響。該試驗(yàn)未對(duì)曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】具有生育能力的男性和女性：生育力：尚未在動(dòng)物中進(jìn)行專門的生育力研究評(píng)價(jià)赫雙妥的影響。尚未在動(dòng)物中進(jìn)行專門的生育力研究評(píng)價(jià)帕妥珠單抗的影響。在持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的食蟹猴帕妥珠單抗重復(fù)給藥毒性研究中，未觀察到對(duì)雄性和雌性生殖器官的不良影響。在使用曲妥珠單抗進(jìn)行的食蟹猴生殖研究中，未發(fā)現(xiàn)雌性食蟹猴生育力受損的證據(jù)。避孕：有生育能力的女性，包括男性患者的伴侶，應(yīng)在赫雙妥治療期間和赫雙妥末次給藥后7個(gè)月采取有效的避孕措施。妊娠期用藥：妊娠期內(nèi)應(yīng)避免使用赫雙妥，除非對(duì)母體的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。尚未在妊娠女性中開展赫雙妥的臨床研究。在器官形成期間對(duì)食蟹猴靜脈給予帕妥珠單抗，出現(xiàn)羊水過少、腎臟發(fā)育延遲和胚胎-胎仔死亡（參見【藥理毒理】生殖毒性）。在曲妥珠單抗上市后使用中，已報(bào)道在妊娠女性中有與羊水過少相關(guān)的胎兒腎臟發(fā)育和/或功能受損的案例，有些導(dǎo)致胎兒致死性肺發(fā)育不全?；谏鲜鰟?dòng)物研究和上市后數(shù)據(jù)，妊娠女性接受赫雙妥給藥時(shí)有可能導(dǎo)致胎兒損害。應(yīng)告知妊娠女性可能對(duì)胎兒造成傷害。如果妊娠女性接受赫雙妥治療，或者患者在接受赫雙妥治療期間或末次赫雙妥治療后7個(gè)月內(nèi)懷孕，建議由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。待產(chǎn)和分娩：尚未確定赫雙妥在待產(chǎn)和分娩過程中用藥的安全性。哺乳期婦女：由于人IgG能分泌至人乳中，而且尚不清楚嬰兒吸收的可能性和對(duì)嬰兒的危害，因此應(yīng)建議哺乳期女性在赫雙妥治療期間和赫雙妥末次給藥之后7個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
• 【老年患者用藥】在≥65歲（n=26）和＜65歲（n=222）的患者中，未觀察到赫雙妥療效和安全性的總體差異。但是，在帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靜脈給藥治療時(shí)，與＜65歲患者（n=2926）相比，≥65歲患者（n=418）以下所有級(jí)別不良事件的發(fā)生率至少高5%：食欲減退、貧血、體重降低、乏力、味覺倒錯(cuò)、周圍神經(jīng)病、低鎂血癥和腹瀉。
• 【兒童用藥】尚未確定本品用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性。
• 【藥理毒理】藥理作用：帕妥珠單抗靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的細(xì)胞外二聚化結(jié)構(gòu)域（亞結(jié)構(gòu)域II），從而阻斷HER2與其他HER家族成員（包括EGFR、HER3和HER4）的配體依賴的異源二聚體化。帕妥珠單抗通過兩種主要信號(hào)通路，即促分裂原活化蛋白（MAP）激酶和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），抑制配體啟動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。抑制這些信號(hào)通路可分別導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡。曲妥珠單抗與過表達(dá)HER2的人腫瘤細(xì)胞HER2蛋白胞外域的亞結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，抑制非配體依賴性HER2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和PI3K信號(hào)通路。與未過表達(dá)HER2的癌細(xì)胞相比，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗介導(dǎo)的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）均優(yōu)先作用于HER2過表達(dá)的癌細(xì)胞。帕妥珠單抗單藥可抑制人腫瘤細(xì)胞增殖。在HER2過表達(dá)的異種移植模型中，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)用可增加抗腫瘤作用。透明質(zhì)酸是一種存在于皮下組織的細(xì)胞外基質(zhì)中的多糖，可被天然存在的透明質(zhì)酸酶解聚。與間質(zhì)基質(zhì)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)組分不同，透明質(zhì)酸的半衰期約為0.5天。透明質(zhì)酸酶通過解聚透明質(zhì)酸提高皮下組織的滲透性。在給藥劑量下，帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液中的重組人透明質(zhì)酸酶短暫地、局部地發(fā)揮作用。透明質(zhì)酸酶的作用是可逆的，皮下組織的滲透性在24至48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。小型豬皮下組織給藥時(shí)，重組人透明質(zhì)酸酶可增加曲妥珠單抗制劑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的吸收率。毒理研究：帕妥珠曲妥珠單抗注射液（皮下注射）含有帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和重組人透明質(zhì)酸酶。透明質(zhì)酸酶存在于身體大多數(shù)組織中。遺傳毒性：帕妥珠單抗：尚未進(jìn)行帕妥珠單抗遺傳毒性試驗(yàn)。曲妥珠單抗：曲妥珠單抗Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)（濃度達(dá)5000μg/mL）、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（靜脈推注劑量達(dá)118mg/kg）結(jié)果為陰性。生殖毒性：帕妥珠單抗：帕妥珠單抗尚未開展專門的對(duì)生育力影響的研究。食蟹猴6個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，未觀察到帕妥珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官的不良影響。食蟹猴于妊娠第19天給予負(fù)荷劑量的帕妥珠單抗30-150mg/kg，后續(xù)每周兩次給予帕妥珠單抗10-100mg/kg，暴露量（以Cmax計(jì)）相當(dāng)于人推薦劑量暴露量的2.5-20倍以上。猴于妊娠第19天至第50天（器官發(fā)生期）靜脈給予帕妥珠單抗，可見胚胎毒性，妊娠第25天至第70天胚胎-胎仔死亡呈劑量依賴性增加。胚胎-胎仔丟失率分別為33%、50%、85%。妊娠第100天實(shí)施剖宮產(chǎn)，所有帕妥珠單抗組均可見羊水過少，腎臟、肝臟相對(duì)重量降低，鏡下可見腎臟發(fā)育不全（與腎臟發(fā)育延遲一致）。在妊娠第100天時(shí)，所有給藥組子代的帕妥珠單抗暴露量相當(dāng)于母體暴露量的29-40%。曲妥珠單抗：雌性食蟹猴給予曲妥珠單抗，劑量達(dá)人每周推薦劑量（靜脈給予2mg/kg）的25倍，通過檢測(cè)月經(jīng)周期和雌性的性激素水平，顯示未見生育力受損。雌性妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期每周2次靜脈給予曲妥珠單抗，劑量達(dá)25mg/kg（約為人每周推薦劑量2mg/kg的25倍），曲妥珠單抗在妊娠早期（妊娠20至25天）和晚期（妊娠120至150天）可透過胎盤屏障。曲妥珠單抗在胎仔血清和羊水中的濃度分別約為母體血清濃度的33%和25%，但未見與發(fā)育的不良影響相關(guān)。哺乳期食蟹猴于分娩前（妊娠120天開始）和分娩后（自分娩后28天）每周兩次給予曲妥珠單抗（曲妥株單抗人推薦劑量靜脈2mg/kg的25倍），乳汁中曲妥株單抗約為母體血清濃度的0.3%。子代血清可檢出曲妥珠單抗，自出生至1個(gè)月未見生長(zhǎng)和發(fā)育的不良影響。重組人透明質(zhì)酸酶：在一項(xiàng)胚胎-胎仔研究中，小鼠于器官發(fā)生期間皮下注射給予重組人透明質(zhì)酸酶，劑量水平達(dá)2,200,000U/kg/天（根據(jù)負(fù)荷劑量和維持劑量，分別為人劑量的＞2,400倍和3,600倍），未見致畸性，可見胎仔體重降低和吸收胎增加，但在360,000U/kg的日劑量下（根據(jù)負(fù)荷劑量和維持劑量，分別為人劑量的＞400倍和600倍）未見不良影響。在一項(xiàng)圍產(chǎn)期研究中，小鼠自著床至哺乳和離乳期間皮下注射給予重組人透明質(zhì)酸酶，劑量水平達(dá)1,100,000U/kg/天（根據(jù)負(fù)荷劑量和維持劑量，分別為人劑量的＞1,200倍和1,800倍），未見對(duì)子代性成熟、學(xué)習(xí)記憶以及生育力的不良影響。食蟹猴連續(xù)39周皮下注射給予重組人透明質(zhì)酸酶劑量達(dá)220,000U/kg/天（根據(jù)負(fù)荷劑量和維持劑量，分別為人劑量的＞223倍和335倍），通過相關(guān)參數(shù)（例如，精液分析、激素水平、月經(jīng)周期、外觀病理、組織病理學(xué)、器官重量數(shù)據(jù)）的周期性監(jiān)測(cè)，未見雌性和雄性的生殖系統(tǒng)毒性反應(yīng)。致癌性：帕妥珠單抗、曲妥珠單抗尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。重組人透明質(zhì)酸酶未開展長(zhǎng)期的動(dòng)物試驗(yàn)以評(píng)價(jià)潛在的致癌性或遺傳毒性。
• 【藥物過量】人體臨床試驗(yàn)中尚無本品用藥過量的經(jīng)驗(yàn)。試驗(yàn)的本品最高劑量為負(fù)荷劑量（帕妥珠單抗1200mg與曲妥珠單抗600mg）。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】FEDERICA研究中，赫雙妥皮下給藥（帕妥珠單抗1200mg與曲妥珠單抗600mg負(fù)荷劑量，繼之以帕妥珠單抗600mg與曲妥珠單抗600mg維持劑量，每3周一次）后的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗暴露量參見表4。主要終點(diǎn)帕妥珠單抗第7周期谷濃度（即第8周期給藥前）的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，赫雙妥皮下給藥后的帕妥珠單抗（幾何均值88.7μg/mL）非劣效于帕妥珠單抗靜脈給藥（幾何均值72.4μg/mL），幾何均值比為1.22（90%CI：1.14至1.31）。赫雙妥皮下給藥后的帕妥珠單抗與靜脈給予的帕妥珠單抗的幾何均值比的雙側(cè)90%置信區(qū)間下限為1.14，大于預(yù)先規(guī)定的界值0.8。次要終點(diǎn)曲妥珠單抗第7周期谷濃度（即第8周期給藥前）的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，赫雙妥皮下給藥后的曲妥珠單抗（幾何均值57.5μg/mL）非劣效于曲妥珠單抗靜脈給藥（幾何均值43.2μg/mL），幾何均值比為1.33（90%CI：1.24至1.43）。赫雙妥皮下給藥后的曲妥珠單抗與靜脈給予的曲妥珠單抗的幾何均值比的雙側(cè)90%置信區(qū)間下限為1.24，大于預(yù)先規(guī)定的界值0.8。赫雙妥皮下注射給藥后的帕妥珠單抗第7周期中位Cmax和AUC0-21天分別比帕妥珠單抗靜脈制劑給藥后低34%和高5%。曲妥珠單抗皮下給藥后的第7周期中位Cmax和AUC0-21天分別比曲妥珠單抗靜脈給藥后低31%和高10%。YO41137(FDChina)研究中，赫雙妥皮下給藥（1200mg帕妥珠單抗/600mg曲妥珠單抗負(fù)荷劑量，繼之以600mg帕妥珠單抗/600mg曲妥珠單抗維持劑量，每3周一次）后帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的暴露量參見表5。共同主要終點(diǎn)帕妥珠單抗第7周期谷濃度（即第8周期給藥前）的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，赫雙妥皮下給藥后的帕妥珠單抗（幾何均值74.6μg/mL）非劣效于帕妥珠單抗靜脈給藥（幾何均值69.9μg/mL），幾何均值比為1.07（90%CI：0.99至1.15）。赫雙妥皮下給藥后的帕妥珠單抗與靜脈給予的帕妥珠單抗的幾何均值比的雙側(cè)90%置信區(qū)間下限為0.99，大于預(yù)先規(guī)定的界值0.8。共同主要終點(diǎn)曲妥珠單抗第7周期谷濃度（即第8周期給藥前）的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，赫雙妥皮下給藥后的曲妥珠單抗（幾何均值52.1μg/mL）非劣效于曲妥珠單抗靜脈給藥（幾何均值33.6μg/mL），幾何均值比為1.55（90%CI：1.44至1.67）。赫雙妥皮下給藥后的曲妥珠單抗與靜脈給予的曲妥珠單抗的幾何均值比的雙側(cè)90%置信區(qū)間下限為1.44，大于預(yù)先規(guī)定的界值0.8。吸收：以批準(zhǔn)的赫雙妥推薦劑量皮下給藥后，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的平均絕對(duì)生物利用度（CV%）分別為0.71（18%）和0.77（13%）。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗達(dá)到Cmax的中位時(shí)間均為3.8天。分布：帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積分別為2.8L和2.9L。消除：帕妥珠單抗的清除率（CV%）為0.2L/天（24%）。曲妥珠單抗的線性清除率為0.1L/天（30%）；非線性消除Vmax（CV%）為12mg/天（20%）、Km（CV%）為34mg/L（39%）。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的終末半衰期分別為24天和22天。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗分別在第7周期和第11周期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)：兒童人群：尚未在兒童人群中開展考察赫雙妥藥代動(dòng)力學(xué)的研究。老年人群：尚未在老年患者中開展考察赫雙妥藥代動(dòng)力學(xué)的研究。在赫雙妥中帕妥珠單抗和帕妥珠單抗靜脈給藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，未發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)帕妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)存在顯著影響。在曲妥珠單抗皮下給藥或靜脈給藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，已證明年齡對(duì)曲妥珠單抗的處置無影響。腎功能不全：尚未在腎功能不全患者中開展正式的赫雙妥藥代動(dòng)力學(xué)研究。赫雙妥中帕妥珠單抗和帕妥珠單抗靜脈給藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腎功能不全不影響帕妥珠單抗的暴露量；但是群體藥代動(dòng)力學(xué)分析僅納入了有限的重度腎功能不全患者的數(shù)據(jù)。曲妥珠單抗皮下給藥和靜脈給藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腎功能不全不影響曲妥珠單抗的分布。肝功能不全：尚未在肝功能不全患者中開展正式的赫雙妥藥代動(dòng)力學(xué)研究。
• 【貯藏】2℃～8℃避光保存。請(qǐng)勿冷凍。如果超出包裝上顯示的有效期（EXP），不得使用。
• 【有效期】18個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】瑞士F. Hoffmann-La Roche Ltd
• 【藥品上市許可持有人】羅氏(上海)醫(yī)藥貿(mào)易有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20230020
• 【生產(chǎn)地址】瑞士Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
• 【藥品本位碼】86981735000148

注冊(cè)證號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20230020
上市許可持有人英文名稱 Roche Pharma（Schweiz）AG
上市許可持有人地址（英文） Gartenstrasse 9, 4052 Basel, Switzerland
產(chǎn)品名稱（中文） 帕妥珠曲妥珠單抗注射液（皮下注射）
產(chǎn)品名稱（英文） Pertuzumab and Trastuzumab Injection(Subcutaneous Injection)
商品名（中文） 赫捷康
商品名（英文） Phesgo
劑型（中文） 注射劑
規(guī)格（中文） 負(fù)荷劑量(15ml)：帕妥珠單抗1200mg與曲妥珠單抗600mg
包裝規(guī)格（中文） 1瓶/盒
生產(chǎn)廠商（英文） F. Hoffmann-La Roche Ltd
廠商地址（英文） Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
廠商國(guó)家/地區(qū)（中文） 瑞士
廠商國(guó)家/地區(qū)（英文） Switzerland
發(fā)證日期 2023-12-26
有效期截止日 2028-12-25
藥品本位碼 86981735000148
產(chǎn)品類別 生物制品

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