國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《胃食管反流病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2024年第37號）

為規(guī)范和指導(dǎo)胃食管反流病治療藥物臨床試驗，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《胃食管反流病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：胃食管反流病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

國家藥監(jiān)局藥審中心 2024年7月16日

胃食管反流病治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）疾病特點

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病。臨床表現(xiàn)多樣，燒心和反流是典型癥狀，也有部分患者僅表現(xiàn)為非典型癥狀或食管外癥狀，如胸痛、上腹痛、上腹脹、噯氣、咽喉不適、咳嗽、哮喘等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

GERD 的治療目標是促進黏膜愈合、控制癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。調(diào)整生活方式是基礎(chǔ)治療手段，藥物治療包括初始治療和維持治療。維持治療可有長期維持治療和按需治療兩種方式，臨床根據(jù)患者疾病嚴重程度、初始治療療效等進行選擇。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或鉀離子競爭性酸阻滯劑（PCAB）是目前 GERD 初始和維持治療的首選藥物，對于緩解癥狀還可能用到抗酸劑、胃腸促動力藥等，特定情況下可進行內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)治療。國內(nèi)已有多個 PPI 和 P-CAB批準用于 GERD，普遍耐受良好且對大多數(shù)患者有效，但仍有難治性 GERD 患者經(jīng)充分抑酸（足夠的劑量和療程）治療部分或完全無效。此外，兒童 GERD 治療選擇非常有限。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則旨在為 GERD 治療藥物的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則適用于化學藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他境內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

本指導(dǎo)原則主要討論 GERD 治療藥物研發(fā)中臨床試驗設(shè)計的重點關(guān)注內(nèi)容。關(guān)于臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學分析的一般性問題可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、總體考慮

（一）適應(yīng)癥定位

根據(jù)內(nèi)鏡下有無食管黏膜破損，試驗藥物可定位于反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）或非糜爛性反流?。╪onerosive reflux disease，NERD）。RE 患者存在內(nèi)鏡下食管黏膜破損，因此以黏膜愈合為主要治療目標。NERD 患者具有顯著的臨床癥狀負擔，對生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，因此以癥狀緩解為主要治療目標。洛杉磯分級 A 級的 RE 黏膜損傷較輕，也可同時入選洛杉磯分級 A 級的 RE 和 NERD 患者，以癥狀緩解為主要治療目標。

研究藥物還可定位用于抑酸劑治療療效不佳的難治性人群，通常以緩解難治性患者的癥狀為主要治療目標，同時關(guān)注黏膜愈合。

（二）療效指標

1.食管 pH 監(jiān)測

通常進行 24 或 48 小時的 pH 值記錄。常用的藥效學指標有：pH≥4 的時間百分比、pH 平均值和中位數(shù)等。對于抑酸劑或可影響食管下括約肌（LES）/食管壓力的藥物，建議在早期臨床研發(fā)中采用該監(jiān)測方法，以充分表征藥效學和量效關(guān)系。

2. 食管阻抗監(jiān)測

單純 pH 監(jiān)測只能檢測是否有酸反流，阻抗-pH 監(jiān)測可同時檢測酸反流和非酸反流，可用于檢測抑酸治療無效或僅部分有效的患者。

對于影響食管/食管括約肌動力和/或壓力的藥物，建議在早期臨床研發(fā)中采用該監(jiān)測方法，以充分表征食管壓力變化以及試驗藥物的藥效學和量效關(guān)系。

3.食管壓力監(jiān)測

食管測壓可反映食管的動力狀態(tài)，在早期臨床試驗中視具體情況采用該方法。對于旨在改善食管動力的藥物，食管測壓尤其有用和必要。其他機制的藥物也可能影響測壓結(jié)果，如酸抑制會影響?zhàn)つれ`敏度，因此測壓也有助于充分表征這些藥物的藥效學特性。

4.內(nèi)鏡檢查

在 RE 臨床試驗中，推薦使用洛杉磯分級入選或排除受試者，并用于評價療效。

為減少偏倚，應(yīng)采取必要的標準化措施保證內(nèi)鏡檢查的質(zhì)量，減少臨床試驗中心內(nèi)部和各中心間洛杉磯分級結(jié)果的變異性，包括：要求研究人員具備相關(guān)經(jīng)驗、對內(nèi)鏡操作和洛杉磯分級制定標準操作規(guī)程并進行統(tǒng)一培訓等。圖像存儲備查。

5.癥狀的量化

在以癥狀評估作為主要或關(guān)鍵次要療效指標的臨床試驗中，受試者入選和療效評價時均應(yīng)采用經(jīng)過充分驗證的癥狀評估工具，建議采用 GERD 特定的且僅評估癥狀的工具，癥狀應(yīng)與生活質(zhì)量分開評估。通常采用患者報告結(jié)局（patient- reported outcome, PRO），由患者自己評估癥狀。對于不能提供可靠自我報告的年齡較小的兒童需要采用觀察者報告結(jié)局（observer-reported outcome, ObsRO），詳見“七、兒童胃食管反流病臨床試驗”。