若計(jì)劃采用未經(jīng)驗(yàn)證的癥狀評(píng)估工具，則應(yīng)在試驗(yàn)藥物的研發(fā)過程中進(jìn)行驗(yàn)證。在驗(yàn)證癥狀評(píng)估工具的早期臨床試驗(yàn)中，關(guān)注研究人群對(duì)目標(biāo)人群的代表性，例如擬在難治性患者臨床試驗(yàn)中采用的癥狀評(píng)估工具是否在難治性患者中進(jìn)行過驗(yàn)證。

GERD 的典型癥狀燒心和反流應(yīng)包含在癥狀評(píng)估工具中。為保證受試者在使用工具時(shí)能夠準(zhǔn)確理解，燒心和反流的定義應(yīng)在方案中有詳細(xì)描述。療效的分析應(yīng)建立在對(duì)燒心和反流兩個(gè)典型癥狀評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，并基于對(duì)癥狀嚴(yán)重程度和頻率的評(píng)價(jià)，包括癥狀完全緩解或癥狀改善。應(yīng)事先對(duì)總體癥狀評(píng)分有臨床意義的最小改善（及其定義）進(jìn)行驗(yàn)證，并在確證性臨床試驗(yàn)中預(yù)先定義有臨床意義的最小改善。

6.生活質(zhì)量

反流性疾病患者的生活質(zhì)量會(huì)明顯降低，應(yīng)在次要終點(diǎn)中評(píng)估健康相關(guān)生活質(zhì)量改善情況，應(yīng)采用適合疾病的生活質(zhì)量評(píng)估工具。

三、臨床藥理學(xué)研究

臨床藥理學(xué)研究是創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的組成部分，建議早期制定創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的整體計(jì)劃，制定研究計(jì)劃時(shí)需進(jìn)行系統(tǒng)考慮。

在藥物的早期研發(fā)階段，通常開展人體耐受性試驗(yàn)、PK和 PK/PD 試驗(yàn)等。根據(jù)藥物特點(diǎn)進(jìn)行食管 pH 監(jiān)測(cè)、阻抗監(jiān)測(cè)、壓力監(jiān)測(cè)等考察藥效學(xué)。并進(jìn)行充分的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，為后期給藥方案的制定提供重要支持性依據(jù)?？刹捎媚Ｐ鸵龑?dǎo)的藥物研發(fā)策略。

早期研發(fā)階段應(yīng)針對(duì)藥物體內(nèi)處置過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑等，參考相關(guān)指導(dǎo)原則開展藥物相互作用研究。根據(jù)藥物的代謝特點(diǎn)，關(guān)注CYP450 代謝酶基因多態(tài)性等遺傳藥理學(xué)特點(diǎn)對(duì) PK、PD 的影響，結(jié)合暴露效應(yīng)關(guān)系評(píng)估是否需要進(jìn)行劑量調(diào)整，以進(jìn)一步支持后續(xù)臨床試驗(yàn)中劑量選擇的合理性。

四、探索性臨床試驗(yàn)

探索性臨床試驗(yàn)一般采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)。

建議基于前期 PK/PD 評(píng)估結(jié)果設(shè)置多個(gè)劑量組，充分評(píng)價(jià)藥物的量效關(guān)系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。對(duì)于RE，基線不同洛杉磯分級(jí)患者的黏膜愈合率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同，在分析量效關(guān)系時(shí)應(yīng)充分考慮這些因素的影響。

研究時(shí)間取決于藥物的作用機(jī)制、安全性和對(duì)于所選療效指標(biāo)的預(yù)期作用，可參考“五、確證性臨床試驗(yàn)”的初始治療周期。根據(jù)治療定位，可能需要對(duì)不同的治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行探索，以支持確證性試驗(yàn)治療周期。

療效指標(biāo)可參考確證性臨床試驗(yàn)部分。

對(duì)于 NERD 治療藥物，建議在探索階段考查是否會(huì)有相當(dāng)數(shù)量的患者接受試驗(yàn)藥物治療時(shí)仍會(huì)發(fā)展成 RE，并根據(jù)情況設(shè)置必要的補(bǔ)救治療措施和/或退出機(jī)制。

探索階段的重要內(nèi)容必要時(shí)應(yīng)包括癥狀評(píng)估工具的開發(fā)和驗(yàn)證。

五、確證性臨床試驗(yàn)

（一）RE 治療

1.初始治療

隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)。目前 PPI 或 P-CAB 治療 RE 的黏膜愈合率較高，因此 RE 臨床試驗(yàn)中不建議進(jìn)行安慰劑對(duì)照，可選用適當(dāng)?shù)?PPI 或 P-CAB 作為陽性對(duì)照藥進(jìn)行非劣效設(shè)計(jì)，非劣效界值同時(shí)考慮陽性對(duì)照藥優(yōu)于安慰劑和優(yōu)于 H2受體拮抗劑的程度。

入選受試者應(yīng)有內(nèi)鏡下食管黏膜破損的證據(jù)，建議基于內(nèi)鏡診斷入選洛杉磯分級(jí) B~D 級(jí)的受試者。若擬同時(shí)納入洛杉磯分級(jí) A 級(jí)的受試者，入選時(shí)除內(nèi)鏡檢查外，還需進(jìn)行食管反流監(jiān)測(cè)以明確診斷。建議獲得試驗(yàn)開始前 14 天內(nèi)的內(nèi)鏡結(jié)果。根據(jù)臨床流行病學(xué)情況及前期探索性研究結(jié)果等合理確定各個(gè)洛杉磯分級(jí)受試者比例，一般要求重度 RE（洛杉磯分級(jí) C 級(jí)和 D 級(jí)）受試者不低于總樣本量的 20%，入組時(shí)建議根據(jù)洛杉磯分級(jí)進(jìn)行分層隨機(jī)以確保組間均衡。如有前期藥效學(xué)證據(jù)支持，可僅入選嚴(yán)重程度較高的患者，但不建議僅入選輕度患者。

排除上消化道惡性腫瘤、嗜酸細(xì)胞性食管炎、上消化道畸形、食管裂孔疝或其他上消化道器質(zhì)性疾病的患者。若入選接受過抑酸劑治療的受試者，通常需根據(jù)抑酸劑體內(nèi)藥代、藥效特點(diǎn)等設(shè)置適當(dāng)?shù)南疵撈?，如H2受體拮抗劑1周，PPI 類藥物至少2周。

主要療效終點(diǎn)建議為內(nèi)鏡下所有黏膜破損完全愈合，次要療效終點(diǎn)包括典型反流癥狀（燒心和反流）的緩解。也可采用黏膜愈合和癥狀緩解（基于經(jīng)驗(yàn)證的癥狀評(píng)估工具）組成的共同主要終點(diǎn)。其他次要終點(diǎn)包括所有反流相關(guān)癥狀緩解、以及生活質(zhì)量評(píng)估等。

RE 黏膜愈合的評(píng)價(jià)時(shí)間一般為 4~8 周。建議在探索性試驗(yàn)中探索不同的治療時(shí)間，根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)和探索性試驗(yàn)結(jié)果選擇確證性試驗(yàn)的治療周期。

2.維持治療

一般在確認(rèn)初始治療療效后，再開展維持治療研究。

隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)?？刹捎冒参縿┗蜿栃詫?duì)照。主要療效終點(diǎn)建議為在整個(gè)研究期間維持食管黏膜完全愈合。試驗(yàn)周期至少 6 個(gè)月以充分證明長(zhǎng)期有效性。并應(yīng)考察長(zhǎng)期用藥后是否可能出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)。

（二）GERD 對(duì)癥治療

1.初始治療

建議進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)。

根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥選擇納入的受試者人群。對(duì)于 NERD 治療，主要根據(jù)存在典型癥狀且內(nèi)鏡檢查未見食管黏膜破損入選受試者。對(duì)于 GERD 對(duì)癥治療，可入選 NERD 患者和洛杉磯分級(jí) A 級(jí)的 RE，在此情況下，若在獲得內(nèi)鏡結(jié)果至入組期間接受了治療，則應(yīng)在入選時(shí)重新檢查之前診斷的 RE 是否已治愈。

受試者篩選前具有燒心和反流 2 個(gè)典型癥狀至少 3 個(gè)月，且在導(dǎo)入期內(nèi)燒心和反流癥狀發(fā)作具有一定的嚴(yán)重程度和頻率，具體規(guī)定的嚴(yán)重程度和頻率應(yīng)有合理依據(jù)，這可能取決于選用的癥狀評(píng)估工具。

排除人群同“五、（一）RE 治療”。但應(yīng)關(guān)注到，僅通過典型癥狀和內(nèi)鏡下未見食管粘膜破損進(jìn)行篩選，可能會(huì)同時(shí)納入功能性燒心、反流高敏感等功能性食管疾病的患者。如果需要排除功能性食管疾病，可采用適當(dāng)方法如食管阻抗pH 監(jiān)測(cè)等。

結(jié)合納入的受試者和癥狀評(píng)估工具，可考慮在入組時(shí)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度等進(jìn)行分層隨機(jī)。

主要療效終點(diǎn)可以是受試者癥狀應(yīng)答比例，應(yīng)答的定義應(yīng)包括 2 部分：癥狀改善程度和療效時(shí)程，例如在 4 周治療期中有 3 周達(dá)到癥狀完全緩解，療效時(shí)程應(yīng)基于定期癥狀評(píng)估，如每周或最后一周。主要療效終點(diǎn)也可以考慮無癥狀/癥狀改善時(shí)間（天數(shù)）的比例。次要療效終點(diǎn)包括癥狀嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量評(píng)估等。如有洛杉磯分級(jí) A 級(jí)的 RE 患者入選，在該亞組證明黏膜愈合應(yīng)作為次要終點(diǎn)。

若僅評(píng)價(jià)初始治療，主要療效評(píng)價(jià)時(shí)間一般至少 8 周。

在同時(shí)評(píng)價(jià)初始治療和維持治療時(shí)，結(jié)合前期探索研究結(jié)果，可以接受初始治療階段采用 4 周的主要療效評(píng)價(jià)時(shí)間。

2.維持治療

一般在確認(rèn)初始治療療效后，再開展維持治療研究。初始治療研究和維持治療研究可在一個(gè)試驗(yàn)中開展，也可以分別開展。

隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)。推薦安慰劑作為對(duì)照，也可另外加入一種陽性對(duì)照。試驗(yàn)周期至少 6 個(gè)月以便充分證明長(zhǎng)期有效性。并應(yīng)考察長(zhǎng)期用藥后是否可能出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)。

（1）長(zhǎng)期持續(xù)治療

對(duì)于 NERD 的維持治療，主要終點(diǎn)建議為，在整個(gè)研究期間的維持應(yīng)答率（根據(jù)初始治療研究中采用的定義）。相應(yīng)的至復(fù)發(fā)/失敗的時(shí)間可作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

（2）按需治療

按需治療是指出現(xiàn)癥狀時(shí)用藥，緩解后停藥，是臨床常見的處理慢性疾病癥狀波動(dòng)的方式。臨床一般見于 NERD 和輕度食管炎患者采用按需治療。此類臨床試驗(yàn)應(yīng)保證基線疾病癥狀發(fā)作情況（嚴(yán)重程度、頻率）組間均衡，在嚴(yán)格調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上開展。需事先明確按需給藥方案（每次發(fā)作后何時(shí)給藥、給藥劑量和次數(shù)、何時(shí)停止給藥等）以及受試者日記的記錄要求。按需治療療效評(píng)估建議反映每次發(fā)作按需給藥后癥狀負(fù)擔(dān)的緩解、緩解的時(shí)間，療效觀察時(shí)間內(nèi)癥狀發(fā)作次數(shù)，并關(guān)注無癥狀發(fā)作時(shí)間、疾病進(jìn)展（如進(jìn)展為食管炎）、生活質(zhì)量、治療滿意度等。申辦方可在制定按需治療臨床試驗(yàn)方案時(shí)就試驗(yàn)終點(diǎn)等關(guān)鍵要素與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

（三）難治性患者的治療