對(duì)于難治性患者，應(yīng)對(duì)療效不佳的具體判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確，并有相應(yīng)依據(jù)。導(dǎo)致難治性 GERD 的原因很多，可以根據(jù)試驗(yàn)藥物的作用特點(diǎn)，考慮在篩選時(shí)增加食管反流監(jiān)測(cè)等適當(dāng)?shù)臋z查。

需要在治療前設(shè)置一個(gè)導(dǎo)入期，NERD 受試者導(dǎo)入期至少 4 周，RE 受試者導(dǎo)入期至少 8 周，記錄導(dǎo)入期內(nèi)療效不佳的情況。由于依從性不佳是抑酸劑治療失敗的重要原因之一，因此導(dǎo)入期間應(yīng)關(guān)注并仔細(xì)記錄抑酸劑治療的依從性。鑒于患者在導(dǎo)入期已接受過(guò)抑酸劑治療，因此應(yīng)在入選時(shí)重新檢查之前診斷的 RE 是否已治愈。

可在抑酸劑治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行加載、安慰劑對(duì)照、優(yōu)效設(shè)計(jì)，抑酸劑治療劑量應(yīng)在研究中預(yù)先明確。

主要療效終點(diǎn)通?；诎Y狀緩解進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效終點(diǎn)和試驗(yàn)周期可參考“五（二）GERD 對(duì)癥治療”。對(duì)于基線時(shí)還存在食管炎的難治性患者，黏膜愈合應(yīng)作為療效評(píng)價(jià)的重要方面。

六、安全性評(píng)價(jià)

原則上遵循安全性評(píng)價(jià)的共性標(biāo)準(zhǔn)。

目前 GERD 已上市藥物普遍耐受良好，因此，對(duì)于試驗(yàn)藥物安全性特征的可接受性相比之下要求較高。
GERD 為非危及生命的常見(jiàn)病，應(yīng)遵循 ICH E1 對(duì)藥物暴露量和暴露時(shí)間的要求，除非試驗(yàn)藥物僅開(kāi)發(fā) RE 初始治療適應(yīng)癥。

七、兒童胃食管反流病臨床試驗(yàn)

（一）兒童疾病特點(diǎn)

對(duì)于兒童，需要區(qū)分胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）與 GERD。GER 是一種正常生理現(xiàn)象，一般不需要治療，而 GERD 是胃內(nèi)容物反流至食管引起不適的癥狀或并發(fā)癥，進(jìn)而影響生活質(zhì)量。超過(guò) 2/3 的健康新生兒和嬰兒有生理性 GER，95％的病例到 12~14 月齡時(shí)無(wú)需干預(yù)可自愈，出生 1 年后發(fā)病率下降直至 12 歲，青春期時(shí)發(fā)病率再次增加。嬰兒期和幼兒期食管炎的患病率很低，僅在青春期增加到成人的水平。

GERD 的臨床表現(xiàn)隨年齡而異，包括反流、嘔吐、拒食、生長(zhǎng)影響，在能夠主訴的患者中，還包括上腹部不適、燒心、和腹痛等。對(duì)于年齡較小的患者，根據(jù)體征和癥狀進(jìn)行診斷更為困難，而對(duì)于青少年，僅通過(guò)癥狀可能足以初步診斷GERD。為了確認(rèn)是否存在食管黏膜破損，各年齡段均需要內(nèi)鏡檢查來(lái)診斷 RE。

（二）總體考慮

當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)支持試驗(yàn)藥物對(duì)兒童患者的安全性和預(yù)期獲益后，建議盡早開(kāi)展兒童研究。需要考慮非臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于兒童臨床試驗(yàn)擬入選的最小年齡、最大劑量和治療持續(xù)時(shí)間的支持。

嬰幼兒、較大的兒童和青少年患者間存在較大差別，應(yīng)分別在不同年齡組中進(jìn)行研發(fā)，具體年齡段分組應(yīng)基于疾病和藥物特點(diǎn)，例如，為開(kāi)發(fā)用于 RE 的 PPI 類藥物，一般將患者分為 1~11 月齡、1~5 歲、6~11 歲和 12~17 歲年齡組。建議采用由大到小、逐步遞進(jìn)的方式對(duì)年齡范圍內(nèi)的兒童患者開(kāi)展研究。由于難以在新生兒中建立診斷，通常應(yīng)將新生兒（出生到 1 月齡）從臨床試驗(yàn)中排除。

兒童研究過(guò)程中涉及到使用適合疾病和年齡特點(diǎn)的PRO 和 ObsRO 工具。

如果證實(shí)疾病和藥物作用相似，則可考慮采用成人療效數(shù)據(jù)外推至兒童人群和/或大齡兒童人群的療效數(shù)據(jù)外推至低齡兒童人群的研發(fā)策略。1 月齡至 17 歲兒童 RE 的初始治療一般可接受外推，同時(shí)需要結(jié)合試驗(yàn)藥物的作用機(jī)制是否支持目標(biāo)兒童與成人/大齡兒童患者的治療反應(yīng)相同。在 RE維持治療、GERD 對(duì)癥治療方面缺乏外推經(jīng)驗(yàn)，還需具體結(jié)合各年齡段疾病特點(diǎn)、藥物機(jī)制、癥狀評(píng)估工具等評(píng)估外推
的適當(dāng)性。建議評(píng)估試驗(yàn)藥物在目標(biāo)兒童人群中適用的外推程度，參考相關(guān)指導(dǎo)原則，采集支持劑量選擇和療效安全性評(píng)價(jià)所需要的 PK、PD、有效性、安全性數(shù)據(jù)。如果考慮采用外推策略，建議與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

（三）臨床藥理學(xué)和劑量探索研究

兒童人群的臨床藥理學(xué)研究通常需收集不同年齡段的PK、PD 及其影響因素?cái)?shù)據(jù)，支持最優(yōu)劑量方案的探索與確定，以及安全性、有效性評(píng)估。抑酸劑的 PD 研究需要包括pH 監(jiān)測(cè)，另外在嬰幼兒中加用阻抗監(jiān)測(cè)以提高鑒別反流相關(guān)癥狀的準(zhǔn)確性。對(duì)于促動(dòng)力藥等調(diào)節(jié)胃食管反流頻率的藥物，建議進(jìn)行食管阻抗監(jiān)測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行食管壓力監(jiān)測(cè)。

在劑量選擇和外推時(shí)，應(yīng)考慮成人和兒童中所有 PK、PD 或其他可用的數(shù)據(jù)?？墒褂媒Ｅc模擬的方法來(lái)預(yù)測(cè)兒童人群的藥物暴露量，以支持兒童臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和劑量選擇。目前常用的模擬暴露量的方法包括考慮異速生長(zhǎng)法或生長(zhǎng)發(fā)育影響因素的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型和生理藥代動(dòng)力學(xué)模型等。結(jié)合中國(guó)兒童實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的不同年齡段兒童的模型可以更好地預(yù)測(cè)中國(guó)兒童暴露水平。也可以使用適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量選擇。

（四）有效性研究

1.RE 治療

通過(guò)內(nèi)鏡下存在食管黏膜破損入選受試者，并對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。除成人試驗(yàn)提及需排除的人群，在重度神經(jīng)發(fā)育遲緩的兒童中，可能存在其他與 GERD 癥狀體征有關(guān)的病因。主要終點(diǎn)應(yīng)為內(nèi)鏡下愈合，治療 8~12 周進(jìn)行評(píng)估。癥狀改善可作為次要終點(diǎn)，也可以與內(nèi)鏡下愈合組成共同主要終點(diǎn)。

2.GERD 對(duì)癥治療

一般建議入選有癥狀且內(nèi)鏡下未見(jiàn)食管黏膜破損的患者。部分患兒?jiǎn)为?dú)通過(guò)生活方式調(diào)整可有效緩解癥狀，而無(wú)需藥物治療，特別是較小年齡兒童，在入選受試者時(shí)需要關(guān)注。除成人試驗(yàn)提及需排除的人群外，還應(yīng)排除存在幽門(mén)螺桿菌感染的兒童。主要終點(diǎn)基于癥狀評(píng)估，在能夠可靠自我報(bào)告癥狀的年齡較大兒童中使用 PRO，在嬰兒和無(wú)法自我報(bào)告的年齡較小兒童中使用 ObsRO，治療 8~12 周進(jìn)行評(píng)估。
12 歲至 17 歲青少年的主要終點(diǎn)應(yīng)基于 PRO 工具評(píng)估癥狀。6 歲至 11 歲兒童可能能夠可靠地報(bào)告癥狀，但是報(bào)告的程度在這個(gè)年齡范圍內(nèi)可能不同，因此應(yīng)評(píng)價(jià)能可靠自行報(bào)告的最小年齡，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論，該年齡段兒童的臨床表現(xiàn)也可能與年齡較大的兒童不同，首選的主要終點(diǎn)是基于PRO 工具評(píng)估癥狀，或使用 ObsRO 評(píng)估可觀察到的體征和行為指標(biāo)。1 歲至 5 歲兒童應(yīng)使用 ObsRO 工具評(píng)估主要終
點(diǎn)。1 個(gè)月至 1 歲的嬰兒 GERD 的自然史尚不完全清楚，疾病表現(xiàn)缺乏特異性，開(kāi)展臨床試驗(yàn)存在挑戰(zhàn)，如計(jì)劃開(kāi)展該部分兒童臨床試驗(yàn)，應(yīng)就入排標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)等與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

（五）安全性研究

所有年齡段的患者均應(yīng)有足夠的安全性數(shù)據(jù)。在適用有效性外推的情況下，參照人群（成人或其他兒童人群）的安全性數(shù)據(jù)可以作為兒童人群的參考，但通常還需要收集額外的兒童安全性信息。

需要特別關(guān)注只在兒童發(fā)生、影響生長(zhǎng)發(fā)育的安全性問(wèn)題。若在嬰兒患者使用新型抑酸劑，需要特別關(guān)注進(jìn)行深度抑酸后胃腸道感染等風(fēng)險(xiǎn)。

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