提供制劑工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于無菌混懸型鼻用噴霧劑，應(yīng)參考滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和驗證[11]。

3.批量

注冊批樣品批量建議與商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致。

同時應(yīng)提供代表性批次的批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表。

4.擬定生產(chǎn)工藝

商業(yè)化生產(chǎn)擬定的生產(chǎn)工藝原則上應(yīng)與代表性批次（例如關(guān)鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批等）的生產(chǎn)工藝保持一致。

四、原輔包質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求

（一）原料藥

制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則、相關(guān)文件和國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，必要時完善有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶劑殘留、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿足鼻用噴霧劑生產(chǎn)和質(zhì)量的控制要求；同時需關(guān)注對元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評估。

對影響制劑質(zhì)量的原料藥理化性質(zhì)進(jìn)行充分研究，包括但不限于粒度和粒度分布、顆粒形態(tài)、溶劑化物和水合物、晶型、溶解性、殘留溶劑、微生物限度等。同時，建議在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制粒度和粒度分布；對于具有多晶型的，建議對晶型進(jìn)行控制[2,13]。

制劑生產(chǎn)商需根據(jù)鼻用噴霧劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。

（二）輔料

應(yīng)根據(jù)鼻用制劑質(zhì)量要求，合理制定輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，除特殊情況外，輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。

對于影響制劑質(zhì)量屬性的關(guān)鍵輔料，如可影響混懸或顆粒性質(zhì)的輔料（如微晶纖維素等），需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行額外的控制（如黏度等），以保證藥品的安全和有效性，同時，需考慮批間差異可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響[2,13]。

（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器

鼻用噴霧劑包裝材料一般由儲藥罐、噴霧泵、驅(qū)動器、防塵蓋等組成。建議包裝材料的設(shè)計原理和使用方式與參比制劑保持一致，如噴霧泵劑量、驅(qū)動器噴孔的直徑應(yīng)與參比制劑相同，驅(qū)動器插入鼻腔部分的結(jié)構(gòu)應(yīng)與參比制劑相當(dāng)。同時，應(yīng)考慮包裝材料批間差異可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響[2,5,13]。

直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥監(jiān)局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或 USP、EP、JP 的要求。

可參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究[14,15,16]。

根據(jù)加速試驗、長期試驗和包材相容性研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品平放（倒置）等考察，以全面研究內(nèi)容物與墊片等密封組件的相容性。如采用半滲透性包材，應(yīng)研究內(nèi)容物與標(biāo)簽和/或油墨的相容性。

應(yīng)對裝置的耐用性（如掉落、搖晃、震蕩等）進(jìn)行研究。

五、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求

（一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料。

（二）通?；鞈倚捅怯脟婌F劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括但不限于以下研究項目：性狀、鑒別、pH 值、黏度（如適用）、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、元素雜質(zhì)[17]、致突變雜質(zhì)[18]、藥物粒度分布、微生物限度、含量測定、遞送劑量均一性、裝量、每瓶總噴次、每噴主藥含量（ single actuation content ）、霧滴分布（ Droplet sizeDistribution by Laser Diffraction）、小顆粒/霧滴中的藥物量（ Drug in small Particles/Droplets ）、噴霧模式（ Spray Pattern）、噴霧形態(tài)（Plume Geometry）、啟噴和再啟噴（Priming and Repriming）、溶出度等[2,5,19-27]。根據(jù)研究情況酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

若制劑處方中添加了抑菌劑、穩(wěn)定劑等，需進(jìn)行定量檢查（包括整個貨架期）。

對于鼻腔給藥的水性基質(zhì)非無菌制劑，應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究，根據(jù)風(fēng)險評估和檢查結(jié)果制定控制策略，必要時訂入放行/貨架期標(biāo)準(zhǔn)[28]。