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哌柏西利片價(jià)格對(duì)比 25mg 南京正大天晴制藥

產(chǎn)品名稱：哌柏西利片
包裝規(guī)格：25mg(規(guī)格待補(bǔ)充) 產(chǎn)品劑型：片劑包裝單位：盒
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20249529 藥品本位碼：86901606001265
生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司
商品條碼：本商品條碼暫未收錄，請(qǐng)聯(lián)系在線藥師提交條碼
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￥4800.00 哌柏西利片(恩益寧) 處方藥

共 1 個(gè)商家銷(xiāo)售規(guī)格：125mg*7片*3板片劑
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20244133
生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司

【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用！
【產(chǎn)品名稱】哌柏西利片
【規(guī)格】25mg(規(guī)格待補(bǔ)充)
【主要成份】哌柏西利。
【性狀】哌柏西利片為薄膜衣片，除去包衣后顯類白色至黃色。
【功能主治/適應(yīng)癥】
本品適用于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。
【用法用量】應(yīng)由具抗癌藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)始并監(jiān)督本品治療。推薦劑量：哌柏西利的推薦劑量為125mg，每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個(gè)治療周期。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行，除非患者不再有臨床獲益或出現(xiàn)不可接受的毒性。當(dāng)與哌柏西利聯(lián)用時(shí)，芳香化酶抑制劑使用具體請(qǐng)參見(jiàn)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)中的劑量方案給藥。給藥方法：口服。可與食物同服或不同服（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服（見(jiàn)【藥物相互作用】）。哌柏西利片劑應(yīng)整片吞服（吞服前不得咀嚼、壓碎或分割藥片）。如果藥片出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，則不得服用。應(yīng)鼓勵(lì)患者在每天大約相同的時(shí)間服藥。如果患者嘔吐或者漏服，當(dāng)天不得補(bǔ)服。應(yīng)照常進(jìn)行下次服藥。劑量調(diào)整：建議根據(jù)個(gè)體安全性和耐受性調(diào)整哌柏西利的劑量。出現(xiàn)某些不良反應(yīng)時(shí)可能需要暫時(shí)中斷/延遲給藥和/或減低劑量，或永久停藥來(lái)進(jìn)行控制，請(qǐng)參照表1、2和3中提供的方案進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）。表1.出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)哌柏西利劑量調(diào)整的建議：{劑量水平-劑量}：推薦劑量：125mg/天；第一次降低劑量：100mg/天；第二次降低劑量：75mg/天。*如需進(jìn)一步降低劑量至75mg/天以下，則終止治療。在開(kāi)始哌柏西利治療前、每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)、前2個(gè)治療周期的第15天以及有臨床指征時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于前6個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴(yán)重程度為1或2級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)時(shí)間應(yīng)為每3個(gè)月一次、各周期開(kāi)始之前以及有臨床指征時(shí)。建議在中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（AbsoluteNeutrophilCount,ANC）≥1,000/mm3且血小板計(jì)數(shù)≥50,000/mm3時(shí)接受哌柏西利。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
【不良反應(yīng)】本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征概要：哌柏西利的總體安全性特征評(píng)估來(lái)自在HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)研究中接受哌柏西利與內(nèi)分泌療法聯(lián)合治療（527例與來(lái)曲唑聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用）的872例患者的合并數(shù)據(jù)[包括研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]。臨床研究中，接受哌柏西利治療的患者報(bào)告的最常見(jiàn)（≥20%）的任何級(jí)別的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、感染、白細(xì)胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、腹瀉、脫發(fā)和血小板減少癥。哌柏西利的最常見(jiàn)（≥2%）的≥3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、感染、貧血、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。在研究PALOMA-2中評(píng)估了哌柏西利（125mg/天）聯(lián)合來(lái)曲唑（2.5mg/天）治療對(duì)照安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療的安全性。哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為19.8個(gè)月，而安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。在接受哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療的患者中，有36%的患者因任何級(jí)別的不良反應(yīng)而減量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療的患者以及13/222（5.9%）例接受安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療的患者發(fā)生了與不良反應(yīng)相關(guān)的永久停藥。導(dǎo)致接受哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療的患者永久停藥的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（1.1%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（0.7%）。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
【禁忌】對(duì)活性成分或章節(jié)【成分】項(xiàng)下所列的任一輔料過(guò)敏者禁用。禁止使用含圣約翰草的制品（見(jiàn)【藥代相互作用】）。
【注意事項(xiàng)】絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性：鑒于芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時(shí)，必須進(jìn)行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（LuteinizingHormoneReleasing Hormone,LHRH）激動(dòng)劑抑制卵巢功能。哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的研究中，僅與LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合用藥。危重內(nèi)臟疾?。ㄞD(zhuǎn)移）：尚未在危重的有內(nèi)臟疾?。ㄞD(zhuǎn)移）患者中研究哌柏西利的療效和安全性（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。血液學(xué)毒性：中性粒細(xì)胞減少癥是臨床研究中最常報(bào)告的不良反應(yīng)，臨床研究中大約有2%的接受哌柏西利治療的患者曾報(bào)告過(guò)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，并報(bào)告了1例中性粒細(xì)胞減少性敗血癥引起的死亡。應(yīng)在哌柏西利治療開(kāi)始前、每個(gè)周期開(kāi)始時(shí)、前兩個(gè)周期的第15天以及出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于出現(xiàn)3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開(kāi)始治療周期，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。（見(jiàn)【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。醫(yī)生應(yīng)告知患者立即報(bào)告任何發(fā)熱事件。間質(zhì)性肺病/肺炎：用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑（包括哌柏西利）與內(nèi)分泌治療聯(lián)用治療的患者，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重，威脅生命或致命的間質(zhì)性肺?。↖LD）和/或肺炎。在整個(gè)臨床試驗(yàn)（PALOMA-1，PALOMA-2，PALOMA-3）中，接受哌柏西利治療的患者中有1.4%患有任何級(jí)別的ILD/肺炎，有0.1%患有3級(jí)，并且沒(méi)有4級(jí)或致命病例的報(bào)道。在上市后還觀察到了其他ILD/肺炎病例，并報(bào)告有死亡病例（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀，提示ILD/肺炎（例如，低氧，咳嗽，呼吸困難）。對(duì)于有新的或惡化的呼吸道癥狀且懷疑已發(fā)展為肺炎的患者，應(yīng)立即中斷哌柏西利并評(píng)估患者。重度ILD或肺炎患者應(yīng)永久停用哌柏西利（見(jiàn)【用法用量】）。感染：因?yàn)檫甙匚骼哂泄撬枰种铺匦?，其可使患者易于出現(xiàn)感染。多項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對(duì)照組患者。分別有5.6%和0.9%的接受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級(jí)和4級(jí)感染（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的感染體征和癥狀并且適當(dāng)時(shí)應(yīng)給予治療（見(jiàn)【用法用量】）?；颊咴诔霈F(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時(shí)立即報(bào)告，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無(wú)力或出血和/或瘀傷傾向加重。肝損傷：中度或重度肝損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測(cè)毒性體征（見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。腎損傷：中度或重度腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測(cè)毒性體征（見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療：強(qiáng)效CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致毒性增加（見(jiàn)【藥藥物相互作用】）。哌柏西利治療期間應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用。僅在認(rèn)真評(píng)估潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)后才可考慮同時(shí)使用。如不能避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同時(shí)使用，應(yīng)將哌柏西利的劑量降至75mg每天一次。停止使用強(qiáng)效抑制劑時(shí)，應(yīng)將哌柏西利的劑量(抑制劑的3-5個(gè)半衰期后)增加至開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP3A 抑制劑前的劑量（見(jiàn)【藥物相互作用】）。與CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用可導(dǎo)致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏療效的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)避免哌柏西利與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。哌柏西利與中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥物相互作用】）。有生育能力的女性或其配偶：有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必須使用一種高效的避孕方法（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：哌柏西利對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
【藥物相互作用】哌柏西利主要被CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶（Sulphotransferase,SULT）SULT2A1代謝。在體內(nèi)，哌柏西利是CYP3A的時(shí)間-依賴性弱抑制劑。其它藥品對(duì)哌柏西利藥代動(dòng)力學(xué)的影響：CYP3A抑制劑的影響：同時(shí)給予多劑量200mg伊曲康唑與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量（AUCinf）和峰濃度（Cmax）分別增加了約87%和34%。應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。同時(shí)給予多劑量600mg利福平與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約85%和70%。應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草（見(jiàn)【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。同時(shí)給予多劑量每天400mg莫達(dá)非尼（一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑）與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分別降低了約32%和11%。與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）?？顾崴幍挠绊懀合鄬?duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利片劑，空腹同時(shí)給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑（Proton PumpInhibitor,PPI）雷貝拉唑與單劑量125mg哌柏西利片劑，對(duì)哌柏西利的吸收速度和吸收程度并無(wú)影響。鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與PPI相比對(duì)胃內(nèi)pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時(shí)，預(yù)期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對(duì)哌柏西利的暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。哌柏西利對(duì)其它藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響：在每天給予125mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時(shí)間-依賴性CYP3A抑制劑。與咪達(dá)唑侖單獨(dú)給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達(dá)唑侖同時(shí)給藥時(shí)，咪達(dá)唑侖AUCinf和Cmax值分別增加了61%和37%。治療指數(shù)狹窄的敏感CYP3A4底物（如，阿芬太尼、環(huán)孢素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）與哌柏西利同時(shí)使用時(shí)可能需要降低劑量，因?yàn)檫甙匚骼稍黾铀鼈兊谋┞读?。哌柏西利與來(lái)曲唑之間的藥物相互作用：一項(xiàng)乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用（Drug-DrugInteraction,DDI）評(píng)價(jià)部分的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與來(lái)曲唑聯(lián)用時(shí)，兩種藥品之間無(wú)藥物相互作用。他莫昔芬對(duì)哌柏西利暴露量的影響：在健康男性受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)DDI研究的數(shù)據(jù)表明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時(shí)給藥，與哌柏西利單獨(dú)給藥時(shí)的暴露量相當(dāng)。哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用：在乳腺癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)表明，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時(shí)，兩種藥品之間無(wú)臨床相關(guān)藥物相互作用。哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用：尚未對(duì)哌柏西利與口服避孕藥之間的DDI進(jìn)行研究（見(jiàn)【孕婦和哺乳期婦女用藥】）。與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外研究：根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)哌柏西利抑制腸道P-糖蛋白（P-Glycoprotein,P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白質(zhì)（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，哌柏西利與P-gp（如，地高辛、達(dá)比加群、秋水仙堿）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應(yīng)。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，哌柏西利可抑制攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1，因此可增加該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物類藥品（如，二甲雙胍）的暴露量。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性/男性及女性避孕：接受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶，應(yīng)在治療期間以及完成治療后分別至少3周（女性）或14周（男性）內(nèi)采取充分的避孕措施（如，雙重屏障避孕）（見(jiàn)【藥物相關(guān)作用】）。妊娠：尚缺乏關(guān)于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性（見(jiàn)【藥理毒理】）。不建議孕婦和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳：尚未在人體或動(dòng)物中進(jìn)行相關(guān)研究以評(píng)價(jià)哌柏西利對(duì)乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。尚不清楚哌柏西利是否會(huì)分泌至人類乳汁中。接受哌柏西利治療的患者不應(yīng)哺乳。生育力：在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠的發(fā)情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影響。尚未獲得對(duì)人類生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)非臨床安全性研究中雄性生殖器官的變化（睪丸曲細(xì)精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少），哌柏西利治療可能會(huì)損害男性的生育力（見(jiàn)【藥理毒理】）。因此，男性在開(kāi)始哌柏西利治療前應(yīng)考慮保存精液。
【老年患者用藥】在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治療的444例患者中，181（41%）例患者≥65歲，48（11%）例患者≥75歲。未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差異。65歲及以上患者無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
【兒童用藥】尚未確定哌柏西利在18歲以下的兒童和青少年患者中的安全性和療效。尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。
【藥理毒理】藥理作用：哌柏西利是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6位于細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游。在體外，通過(guò)阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，而減少雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。在細(xì)胞系試驗(yàn)中，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）的減少與哌柏西利活性喪失相關(guān)聯(lián)。但在采用新鮮腫瘤樣本進(jìn)行的后續(xù)研究中，未見(jiàn)RB1表達(dá)與腫瘤緩解之間的相關(guān)性。同樣地，在患者來(lái)源性的異種移植體內(nèi)模型（PDX模型）中研究哌柏西利藥效時(shí)，也未見(jiàn)相關(guān)性。毒理研究：一般毒性：在犬遙測(cè)試驗(yàn)中，給藥劑量在人體臨床暴露量（Cmax）4倍以上時(shí)，可見(jiàn)心血管影響（QTc延長(zhǎng)、心率下降、RR間期延長(zhǎng)和收縮壓升高）。在一項(xiàng)大鼠27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠在試驗(yàn)早期尚未成熟，發(fā)現(xiàn)與胰腺（胰島細(xì)胞空泡形成）、眼睛（白內(nèi)障、晶狀體變性）、腎臟（腎小管空泡形成、慢性進(jìn)行性腎?。┖椭窘M織（萎縮）變化相關(guān)的葡萄糖代謝改變（尿糖、高血糖癥、胰島素下降），這種現(xiàn)象在哌柏西利經(jīng)口給藥劑量≥30mg/kg/天（AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的11倍）的雄鼠中發(fā)生率最高。其中一些不良反應(yīng)（尿糖/高血糖癥、胰島細(xì)胞空泡形成和腎小管空泡形成）在未成熟大鼠中進(jìn)行的15周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低。在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)已成熟的大鼠中進(jìn)行的27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以及39周犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中未見(jiàn)葡萄糖代謝改變或胰腺、眼睛、腎臟和脂肪組織相關(guān)變化。在大鼠中可見(jiàn)與葡萄糖代謝改變無(wú)關(guān)的牙齒毒性。哌柏西利以100mg/kg給藥劑量給藥27周（AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的15倍）可導(dǎo)致大鼠切牙生長(zhǎng)異常（變色、造釉細(xì)胞變性/壞疽、單核細(xì)胞浸潤(rùn)）。遺傳毒性：哌柏西利Ames試驗(yàn)和體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞體外試驗(yàn)、雄性大鼠骨髓試驗(yàn)微核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。生殖毒性：在雌性大鼠生育力試驗(yàn)中，給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天（AUC約為人體臨床暴露量的4倍）時(shí)，未見(jiàn)哌柏西利對(duì)動(dòng)物交配或生育力產(chǎn)生影響。在大鼠、犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天，犬給藥劑量高達(dá)3mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的6倍以及與人體暴露量相當(dāng)）時(shí)，未見(jiàn)哌柏西利對(duì)雌性動(dòng)物生殖器官產(chǎn)生任何不良影響。在大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、以及大鼠雄性生育力試驗(yàn)中可見(jiàn)哌柏西利對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和生育力產(chǎn)生不良影響。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠和犬分別給予哌柏西利≥30mg/kg/天和≥0.2mg/kg/天（AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的≥10倍和≥0.1倍）時(shí)，可見(jiàn)給藥相關(guān)的睪丸、附睪、前列腺和精囊器官重量下降、萎縮或變性、精子減少、小管內(nèi)細(xì)胞碎片和分泌減少，分別經(jīng)過(guò)4周和12周的停藥期后，上述對(duì)大鼠和犬雄性生殖器官的影響部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，哌柏西利給藥劑量為100mg/kg/天（推算AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量的20倍）時(shí)未見(jiàn)對(duì)交配產(chǎn)生影響，但生育力出現(xiàn)輕微下降，表現(xiàn)為精子活力和密度較低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予哌柏西利，在劑量達(dá)到300mg/kg/天（母體全身暴露約為臨床推薦劑量下的人體暴露量的4倍）時(shí)未見(jiàn)導(dǎo)致胚胎毒性。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，妊娠動(dòng)物在器官形成期分別經(jīng)口給予哌柏西利高達(dá)300mg/kg/天和20mg/kg/天，大鼠在母體毒性劑量300mg/kg/天時(shí)可引起胎仔毒性，導(dǎo)致胎仔體重下降，劑量≥100mg/kg/天時(shí)，骨骼變異的發(fā)生率增加（第七頸椎出現(xiàn)肋骨的發(fā)生率增加）。兔在母體毒性劑量20mg/kg/天時(shí)，骨骼變異（包括前肢小趾骨）的發(fā)生率增加。大鼠劑量為300mg/kg/天和兔劑量為20mg/kg/天時(shí)，母體全身暴露量（AUC）分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的4倍和9倍。文獻(xiàn)報(bào)道，CDK4/6雙基因敲除小鼠在胎仔發(fā)育晚期（妊娠第14.5天至出生）因重度貧血死亡。但是由于靶點(diǎn)抑制程度存在差異，基因敲除小鼠數(shù)據(jù)可能無(wú)法預(yù)測(cè)對(duì)人的影響。致癌性：開(kāi)展了一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)和一項(xiàng)大鼠2年致癌性試驗(yàn)。在轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌試驗(yàn)中，雄性和雌性rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給予哌柏西利，在最高60mg/kg/天劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。在大鼠2年致癌試驗(yàn)中，經(jīng)口給予哌柏西利30mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為人體臨床暴露量的8倍），可見(jiàn)雄性大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在最高200mg/kg/天（以AUC計(jì)，約為人體臨床暴露量的5倍）劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
【藥物過(guò)量】尚無(wú)針對(duì)哌柏西利的特效解毒藥。如果哌柏西利用藥過(guò)量，可能出現(xiàn)胃腸道（如，惡心、嘔吐）和血液學(xué)（如，中性粒細(xì)胞減少癥）毒性，應(yīng)給予一般的支持性治療。
【藥代動(dòng)力學(xué)】在實(shí)體瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)特征。吸收：哌柏西利片劑一般在口服后4-12小時(shí)（達(dá)峰時(shí)間[Tmax]）之間達(dá)峰濃度（Cmax）?？诜?25mg哌柏西利后，其平均絕對(duì)生物利用度為46%。在25-225mg劑量范圍時(shí)，血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常隨劑量成比例增加。在每天一次重復(fù)給藥后8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。哌柏西利按每天一次重復(fù)給藥可出現(xiàn)蓄積，中位蓄積比為2.4（范圍：1.5-4.2）。食物影響：與禁食過(guò)夜后給予哌柏西利片劑相比，當(dāng)哌柏西利片劑與高脂、高熱量餐（大約800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分別來(lái)自蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪）同服時(shí)，哌柏西利的AUCinf和Cmax分別升高了22%和26%；當(dāng)哌柏西利片劑與中脂、標(biāo)準(zhǔn)熱量餐（大約500至700卡路里，其中75至105、250至350和175至245卡路里分別來(lái)自蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪）同服時(shí)分別升高了9%和10%。根據(jù)上述結(jié)果，哌柏西利片劑可隨餐或空腹服用。生物等效性在向44名遵循中脂餐飲食的健康成人經(jīng)口給予單劑量哌柏西利片劑或膠囊125mg后，哌柏西利片劑與膠囊之間的AUClast及Cmax幾何均數(shù)比值[90%置信區(qū)間]分別為0.992[0.964,1.02]和1.00[0.959,1.05]，這兩個(gè)值均在生物等效性標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(0.8-1.25)。分布：哌柏西利在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為85%，無(wú)濃度依賴性。在體內(nèi)，人體血漿中哌柏西利的平均游離分?jǐn)?shù)（fu）隨肝功能惡化程度逐漸增加。在體內(nèi)，隨腎功能惡化，人體血漿中哌柏西利的平均fu無(wú)明顯變化趨勢(shì)。在體外，人體肝細(xì)胞主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散攝取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。生物轉(zhuǎn)化：體外和體內(nèi)研究表明哌柏西利經(jīng)由肝細(xì)胞進(jìn)行廣泛代謝。人單次口服[14C]標(biāo)記的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代謝途徑是磺化和氧化，次要途徑是葡萄糖苷酸化和?；?。血循環(huán)中檢測(cè)到的主要為哌柏西利原型藥。大部分以代謝物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸結(jié)合物是在糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，占給藥劑量的25.8%。采用人肝細(xì)胞、肝胞漿和人肝S9組份以及重組磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）酶進(jìn)行的體外研究表明主要參與哌柏西利代謝的酶為CYP3A和SULT2A1。消除：在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的幾何平均表觀口服清除率（CL/F）為63L/h，平均血漿消除半衰期為28.8小時(shí)。6例健康男性受試者單次口服[14C]哌柏西利后，在15天內(nèi)回收到了總放射量的92%（中位數(shù)）；糞便（劑量的74%）為主要排泄途徑，尿中回收了17%的劑量。經(jīng)糞便和尿液排泄的哌柏西利原型藥的回收率分別占給藥劑量的2%和7%。在體外研究中，在臨床相關(guān)濃度時(shí)，哌柏西利不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的抑制劑，也不是CYP1A2、2B6、2C8和3A4的誘導(dǎo)劑。體外評(píng)價(jià)表明，在臨床相關(guān)濃度時(shí)，哌柏西利對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OrganicAnionTransporter,OAT）1、OAT3、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OrganicCationTransporter,OCT）2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OrganicAnionTransportingPolypeptide,OATP）1B1、OATP1B3和膽鹽輸出泵（BileSaltExportPump,BSEP）活性的抑制作用較弱。特殊人群：年齡、性別和體重：基于一項(xiàng)包括183例癌癥患者（50例男性和133例女性患者，年齡范圍：22-89歲，體重范圍：38-123kg）的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別對(duì)哌柏西利的暴露量沒(méi)有影響，年齡和體重對(duì)哌柏西利的暴露量沒(méi)有具臨床意義的影響。兒科人群：尚未在年齡＜18歲的患者中評(píng)估哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)。肝損傷：在不同程度肝功能受試者中進(jìn)行了一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明，與肝功能正常受試者相比，輕度肝損傷（Child-PughA級(jí)）受試者中游離的哌柏西利暴露量（游離AUCinf）降低17%，而中度（Child-PughB級(jí)）和重度（Child-PughC級(jí)）肝損傷受試者分別增加34%和77%；輕度、中度和重度肝損傷受試者中游離的哌柏西利峰濃度（Cmax）分別增加7%、38%和72%。此外，基于一項(xiàng)包括183例晚期癌癥患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，其中包括40例輕度肝損傷患者（基于NCI分類；總膽紅素≤ULN和AST＞ULN，或總膽紅素＞1.0-1.5×ULN和任意水平AST），輕度肝損傷對(duì)哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。腎損傷：在不同程度腎功能受試者中進(jìn)行了一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明，與腎功能正常（CrCl≥90mL/min）受試者相比，輕度（60mL/min≤CrCl＜90mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl＜60mL/min）和重度（CrCl＜30mL/min）腎損傷受試者對(duì)哌柏西利的總暴露量（AUCinf）分別增加39%、42%和31%；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分別增加17%、12%和15%。此外，基于一項(xiàng)包括183例晚期癌癥患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，其中包括73例輕度腎損傷患者和29例中度腎損傷，輕度和中度腎損傷對(duì)哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)。亞裔人群：在日本健康志愿者中進(jìn)行了一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，與非亞裔受試者相比，日本受試者單次口服給藥后的哌柏西利AUCinf和Cmax分別高出30%和35%。但在后續(xù)研究中，日本或亞裔乳腺癌患者接受多次給藥后未觀察到上述結(jié)果。基于亞裔和非亞裔人群的累積藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和療效數(shù)據(jù)分析，不需要基于亞裔人種進(jìn)行劑量調(diào)整。中國(guó)人群：研究A5481019(n=26)在既往未接受過(guò)任何針對(duì)晚期疾病的全身性抗癌治療的ER陽(yáng)性、HER2陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌中國(guó)患者中評(píng)價(jià)哌柏西利與來(lái)曲唑聯(lián)合治療的PK特征。該研究中所觀測(cè)到的中國(guó)患者哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)特征與PALOMA-2和PALOMA-3研究中非中國(guó)患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征一致。在A5481019研究中的中國(guó)患者的谷濃度與PALOMA2研究中所觀測(cè)到的谷濃度一致，不需要基于中國(guó)人群進(jìn)行劑量調(diào)整。
【貯藏】密封，不超過(guò)30℃保存。
【有效期】24個(gè)月。
【生產(chǎn)廠家】南京正大天晴制藥有限公司
【藥品上市許可持有人】南京正大天晴制藥有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20249529
【生產(chǎn)地址】南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路9號(hào)
【藥品本位碼】86901606001265